周期蛋白依赖性激酶
周期蛋白依赖性激酶或周期素依赖性激酶（英語：，CDKs）是一个蛋白质激酶家族，因其在细胞周期中的调控作用而首次被发现，该蛋白家族也涉及转录调控、mRNA加工和神经细胞的分化[1]。这类酶存在于已知所有真核生物中，其在细胞周期中的调控作用在进化中相当保守。事实上，酵母细胞的CDK基因被人类的同源基因替换后仍可以正常生长分裂[1][2]。CDK还是相对较小的蛋白，其分子量在34到40千道尔顿之间，包含有多个激酶结构域[1]。
如其名称，CDK的激酶调控活性依赖于週期素。在没有週期素的情况下，CDK几乎没有激酶活性，只有週期素-CDK复合物才是有活性的激酶。CDK磷酸化其底物的丝氨酸/苏氨酸残基，因此属于丝氨酸/苏氨酸激酶类[1]。CDK的磷酸化位点的共有氨基酸序列为*Ser/Thr-Pro-X-Lys/Arg（其中X为任意氨基酸，*为磷酸化位点，/表示两种氨基酸皆可）[1]。
类型
表1：已知的CDK与对应的周期蛋白，及其在人类中的功能[3]以及在功能缺失小鼠中的影响[4]
| CDK | 结合的周期素 | 功能时期 | 小鼠中缺失的影响 |
|---|---|---|---|
| Cdk1 | Cyclin B | M phase | None. ~E2.5. |
| Cdk2 | Cyclin E | G1/S transition | Reduced size, imparted neural progenitor cell proliferation. Viable, but both males & females sterile. |
| Cdk2 | Cyclin A | S phase, G2 phase | |
| Cdk3 | Cyclin C | G1 phase ? | No defects. Viable, fertile. |
| Cdk4 | Cyclin D | G1 phase | Reduced size, insulin deficient diabetes. Viable, but both male & female infertile. |
| Cdk5 | p35 | Transcription | Severe neurological defects. Died immediately after birth. |
| Cdk6 | Cyclin D | G1 phase | |
| Cdk7 | Cyclin H | CDK-activating kinase, transcription | |
| Cdk8 | Cyclin C | Transcription | Embryonic lethal |
| Cdk9 | Cyclin T | Transcription | Embryonic lethal |
| Cdk11 | Cyclin L | ? | Mitotic defects. E3.5. |
| ? | Cyclin F | ? | Defects in extraembryonic tissues. E10.5. |
| ? | Cyclin G | ? |
CDK、周期蛋白在细胞周期中的作用
大部分已知的周期素-CDK复合体有调控细胞周期进程的功能。动物细胞中至少有九种CDK，其中四种Cdk1、2、3、4直接涉及细胞周期的调节[1]。在哺乳动物细胞中，CDK1与周期蛋白A2和B1配搭，驱动细胞周期前进[4]。而另一个CDK，Cdk7则间接涉及周期蛋白依赖性激酶激活激酶的活化[1]。周期素-CDK复合物的磷酸化底物由细胞周期时期不同而不同[3]。在细胞周期较前期的周期素-CDK复合体会帮助激活较后期的周期素-CDK复合体[1]。
表2：细胞周期不同时期的周期蛋白和CDK
| 细胞周期 | 周期素 | CDK |
|---|---|---|
| G0 | C | Cdk3 |
| G1 | D, E | Cdk4, Cdk2, Cdk6 |
| S | A, E | Cdk2 |
| G2 | A | Cdk2, Cdk1 |
| M | B | Cdk1 |
表3： 模式生物中的CDK控的细胞周期[1]
| 物种 | 名称 | 原名称 | 大小（氨基酸残基） | 功能 |
|---|---|---|---|---|
| 芽殖酵母 | Cdk1 | Cdc28 | 298 | All cell-cycle stages |
| 裂殖酵母 | Cdk1 | Cdc2 | 297 | All cell-cycle stages |
| 黑腹果蝇 | Cdk1 | Cdc2 | 297 | M |
| Cdk2 | Cdc2c | 314 | G1/S, S, possibly M | |
| Cdk4 | Cdk4/6 | 317 | G1, promotes growth | |
| 非洲爪蟾 | Cdk1 | Cdc2 | 301 | M |
| Cdk2 | 297 | S, possibly M | ||
| 智人 | Cdk1 | Cdc2 | 297 | M |
| Cdk2 | 298 | G1, S, possibly M | ||
| Cdk4 | 301 | G1 | ||
| Cdk6 | 326 | G1 |
CDK与所调节的周期素或其它蛋白列表：
- CDK1; cyclin A, cyclin B
- CDK2; cyclin A, cyclin E
- CDK3; cyclin C
- CDK4; cyclin D1, cyclin D2, cyclin D3
- CDK5; CDK5R1, CDK5R2. See also CDKL5.
- CDK6; cyclin D1, cyclin D2, cyclin D3
- CDK7; cyclin H
- CDK8; cyclin C
- CDK9; cyclin T1, cyclin T2a, cyclin T2b, cyclin K
- CDK10
- CDK11 (CDC2L2) ; cyclin L
- CDK12 (CRKRS) ; cyclin L
- CDK13 (CDC2L5) ; cyclin L
CDK活性的调节
医学意义
一些开发中的CDK药物不只针对细胞周期，还涉及其它过程比如转录、神经机能以及血糖浓度的稳定[5]。
表4： CDK抑制性药物 [5]
| 药物 | 所抑制的CDK |
|---|---|
| Flavopiridol (Alvocidib) | 1, 2, 4, 6, 7, 9 |
| Olomoucine | 1, 2, 5 |
| Roscovitine | 1, 2, 5 |
| Purvalanol | 1, 2, 5 |
| Paullones | 1, 2, 5 |
| Butryolactone | 1, 2, 5 |
| Thio/oxoflavopiridols | 1 |
| Oxindoles | 2 |
| Aminothiazoles | 4 |
| Benzocarbazoles | 4 |
| Pyrimidines | 4 |
| Seliciclib | 未知 |
参考文献
- Morgan, David O. (2007). The Cell Cycle: Principles of Control. London: New Science Press, 1st ed.
- Lee, Melanie; Nurse, Paul. (1987). "Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2." Nature 327:31-35.
- Satyanarayana, A; Kaldis. (2009). “Mammalian cell-cycle regulation: several Cdks, numerous cyclins, and diverse compensatory mechanisms” “Oncogene” 28:2925-2939
- Sausville, Edward A. (2002) “Complexities in the development of cyclin-dependent kinase inhibitor drugs” “Trends in Molecular Medicine” 8:S32-S37
外部链接
- MeSH（醫學主題詞）上面的Cyclin-Dependent+Kinases（美式英语）
- EC 2.7.11.22
- KEGG - Human Cell Cycle 页面存档备份，存于
- Loyer P; Trembley J; Katona R; Kidd V; Lahti J. . Cell Signal. 2005, 17 (9): 1033–51. PMID 15935619. doi:10.1016/j.cellsig.2005.02.005. 已忽略未知参数
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