HER2/neu

人类表皮生长因子受体2英語:缩写HER2,亦称为NeuErbB-2CD340分化群340)或p185)是一种由ERBB2基因编码的蛋白质。HER2是表皮生长因子受体(EGFR/ErbB)家族的成员。

Erb-b2 receptor tyrosine kinase 2
PDB繪製基於1n8z 曲妥珠單抗Fab片段(藍色)結合到HER2(米色)的胞外域。
有效结构
PDB 直系同源检索:PDBe, RCSB
标识
代号 ERBB2; CD340; HER-2; HER-2/neu; HER2; MLN 19; NEU; NGL; TKR1
扩展标识 遗传学164870 鼠基因95410 同源基因3273 ChEMBL: 1824 GeneCards: ERBB2 Gene
EC編號 2.7.10.1
RNA表达模式
更多表达数据
直系同源体
物种 人类 小鼠
Entrez 2064 13866
Ensembl ENSG00000141736 ENSMUSG00000062312
UniProt P04626 P70424
mRNA序列 NM_001005862 NM_001003817
蛋白序列 NP_001005862 NP_001003817
基因位置 Chr 17:
37.84 – 37.89 Mb
Chr 11:
98.41 – 98.44 Mb
PubMed查询

功能

HER2是结合在细胞膜表面的受体酪氨酸激酶,参与导致细胞生长和分化的信号传导途径,由原癌基因HER2/neu编码。一般认为HER2是一个孤受体,表皮生长因子家族的配体都不能激活它。但配体结合ErbB受体时可形成二聚体,且HER2可与ErbB家族的其他成员结合成异二聚体。[1]HER2基因是原癌基因,位于人类第17号染色体长臂(17q21-q22)。[2]

與癌症的關係

HER-2基因是影響乳癌預後的一個重要因素,大約有25%-30%左右的乳癌患者,受到體內癌細胞HER-2基因過量表現的影響,他們的癌細胞不僅繁殖能力強,對部份化學治療藥物也容易有抗藥性,造成病患即使接受手術治療,癌細胞仍然有較高復發及轉移的機率,無法長期存活。

乳癌病患可分為Her-2/neu陽性或Her-2/neu陰性兩種截然不同的預後之乳癌。乳癌患者的腫瘤,若HER-2蛋白質出現過量表現,這類的腫瘤生長速度較快且生物行為較為惡性,使得手術後復發率高於其他類型的乳癌。[3]

表皮生長因子受體(EGFR)信號傳導級聯

針对HER2的葯物

羅氏藥廠開發的賀癌平(Herceptin)即是以HER2為标靶的葯物,對晚期转移性的乳腺癌頗具效用。

1. 重组型人源化单克隆抗体 Trastuzumab (Herceptin®), 是IgG1 monoclonal antibody,可透過結合到乳癌細胞膜上的HER2 receptor的Domain4去抑制下游的hetero- and homodimerization和信號傳遞。; 2. 完全人源化单克隆抗体 Pertuzumab (Perjeta®),和Trastuzumab藥理作用位點相似,但Pertuzumab 是結合在HER2的Domain2,去抑制下游路徑,而且因為Domain2是屬於extracellular receptor dimerization,因此可防止其他的HER family members和HER2進行dimerization,從而抑制了ligand-induced signaling,抑制了細胞生長而進行細胞凋亡,其中HER2/HER3被认为是下游通路激活的最强二聚体; 3. 单抗结合型药物 Ado-Trastuzumab emtansine (Kadcyla®),為新藥,是一種Antibody和Drug的conjugate(ADC)。Trastuzumab上述已介紹過他的作用位點,而新藥T-DM1則是將Trastuzumab和maytansine 1用thioether鍵結起來,DM1即derivative of maytansine 1,是一種合成Microtubule 過程中dimerization的抑制劑,將Trastuzumab和cytotoxic agent DM1結合,除了有Trastuzumab本身能夠與HER2 receptor Domain4結合,進而停止了癌細胞的生長,DM1透過receptor-mediated進入細胞內作用,並在lysosome內代謝,釋放出含DM1的代謝產物,此物質可結合在Microtubule上,導致有絲分裂終止和細胞死亡。[4] 4. Neratinib,為口服製劑,irreversible inhibitor,抑制HER2 and EGFR protein tyrosine kinase(TK)。[5] 5. 酪氨酸激酶抑制剂 Lapatinib Ditosylate (Tykerb®),口服製劑,和Neratinib相似,一樣是EGFR and HER2 tyrosine kinase的抑制劑。[6] 6. mTOR 抑制剂 Everolimus (Afinitor®)

参考文献

  1. Olayioye MA. . Breast Cancer Res. 2001, 3 (6): 385–389. PMID 11737890. doi:10.1186/bcr327.
  2. Coussens L. . Science. 1985, 230: 1132–1139. doi:10.1126/science.2999974.
  3. . 台灣癌症防治網. 2009年10月16日 [2009-10-06]. (原始内容存档于2011年5月25日).
  4. Sadeghi, S., Olevsky, O., & Hurvitz, S. A. (2014). Profiling and targeting HER2-positive breast cancer using trastuzumab emtansine. Pharmacogenomics and personalized medicine, 7, 329.
  5. Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-Hill.P.1208
  6. Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-Hill.P.1208

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外部链接

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