JAK激酶
JAK激酶(英語:,缩写JAK)是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族,介导细胞因子产生的信号,并通过JAK-STAT信号通路传递下去。它们最初被命名为1和2(因为这只是基于PCR的筛选发现的大量激酶中的两个[1])但最后发表为“”。“Janus”这个名字起自罗马神话中代表开始与结束的两面神雅努斯,因为JAK激酶具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域。其中一个结构域表现出激酶活性,而另一个结构域调控第一个激酶的活性。
JAK激酶家族
JAK激酶家族共有四个成员,分别是:
- JAK激酶1(JAK1)
- JAK激酶2(JAK2)
- JAK激酶3(JAK3)
- 酪氨酸激酶2(TYK2)
不表达JAK1的转基因小鼠对一些细胞因子比如干扰素伽玛在反应上有缺陷[2]。JAK1与JAK2涉及到II型干扰素(干扰素伽玛)信号传导,而JAK1和TYK2涉及I型干扰素的信号传导,不表达TYK2的小鼠会有自然杀伤细胞的功能缺陷[3]。
JAK激酶的一般功能
I型和II型细胞因子受体家族的许多成员并没有激酶催化活性,它们需要仰赖JAK家族的酪氨酸激酶去磷酸化并激活信号通路中的下游蛋白。该受体存在成对的肽链(如右图)因此呈现两个胞内信号转导结构域。JAK激酶结合到每个胞内结构域上富含脯氨酸且邻近细胞膜的box1/box2区域。当细胞因子受体与其各自的细胞因子配体结合后,通过构象变化使两个JAK激酶互相靠近,使其相互之间能够磷酸化对方。而JAK激酶的自身磷酸化使其也发生构象改变,使之能够进一步磷酸化并激活称为STATs(Signal Transducer and Activator of Transcription信号转导及转录激活蛋白)的转录因子来实现细胞内的信号转导[4]。被激活的STATs离开受体并组成二聚体后,再转移到细胞核内对特定的基因进行转录调节。
JAK激酶的结构
JAK激酶的大小在120到140千道之间,包含七个已鉴定的同源区域,分别被称为JAK同源结构域1到7(JH1-7)。对于JAK的酶活来说,JH1结构域是重要区域,其包含了酪氨酸激酶的几种重要典型特征:如一些JAK发挥活性所必须的几个酪氨酸残基(如JAK1中的Y1038/Y1039、JAK2中的Y1007/Y1008、JAK3中的Y980/Y981、Tyk2中的Y1054/Y1055)。这两个酪氨酸残基被磷酸化后会导致JAK蛋白构象发生改变,使其更容易结合到底物之上。JH2是一个“假激酶结构域”,该结构域在结构上与酪氨酸激酶很相似且足够发挥正常激酶的活性,但实际上并没有酶活。可能涉及到调控JH1结构域的活性,比较像JH1在染色质上拷贝形成重复之后再发生突变形成的。JH3~JH4结构域与Src-同源-2结构域(SH2结构域)有着同源性。Jak类的氨基(NH2)端(JH4-JH7)被称为FERM结构域(FERM是带4.1蛋白、细胞绒毛蛋白、根蛋白及膜突蛋白的首字母缩写);该结构域同时存在于黏着斑激酶(FAK)家族之中,且涉及JAK与细胞因子受体和/或其它激酶的结合[4]。
参考文献
- Wilks. . PNAS. 1989, 86 (5): 1603–7. PMC 286746. PMID 2466296. doi:10.1073/pnas.86.5.1603.
- Rodig SJ, Meraz MA, White JM, Lampe PA, Riley JK, Arthur CD, King KL, Sheehan KC, Yin L, Pennica D, Johnson EM, Schreiber RD. . Cell. 1998, 93 (3): 373–83. PMID 9590172. doi:10.1016/S0092-8674(00)81166-6.
- Stoiber D, Kovacic B, Schuster C, Schellack C, Karaghiosoff M, Kreibich R, Weisz E, Artwohl M, Kleine OC, Muller M, Baumgartner-Parzer S, Ghysdael J, Freissmuth M, Sexl V. . J. Clin. Invest. 2004, 114 (11): 1650–8. PMC 529282. PMID 15578097. doi:10.1172/JCI200422315.
- Kisseleva; Bhattacharya, S; Braunstein, J; Schindler, CW; 等. . Gene. 2002-02-20, 285 (1–2): 1–24. PMID 12039028. doi:10.1016/S0378-1119(02)00398-0.
- Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy: D. Golan et al. LWW. 2007