阿黴素

阿黴素的歷史可以追溯至1950年代，一間義大利的研究公司－Farmitalia實驗室，致力於從土壤中的微生物尋找抗癌物質。他們在蒙特堡附近一座13世紀的城堡周圍分離出了一種土壤樣本，進一步的發現一種能產生紅色染劑的新的黴菌菌株－Streptomyces peucetius，並發現這種菌株能製造一種有效對抗小鼠腫瘤的抗生素，同一時間，另一組在法國的研究人員也發現了相同的化合物。這兩的團隊為這種新發現的抗生素命名為「道諾黴素（daunorubicin），結合分離出菌株的那塊土地的古老部落名－道尼人（Dauni），以及用來形容其顏色的法語單詞－rubis (紅寶石)[3]。這種抗生素的臨床實驗開始于1960年代，並成功的治療急性白血病和淋巴瘤。然而，在1967年，道諾黴素被確認會產生致命的心臟毒性。[4]

Farmitalia實驗室的研究人員很快的發現，透過細微的改變化合物結構，就能使其生物活性產生變化，他們利用N-甲基-N-亞硝基氨基甲酸乙酯去突變鏈黴菌 (Streptomyces)，而這種新的菌株會製造出一種新的紅色抗生素，並命名為－Adriamycin，後來為了符合命名規則而改名為－doxorubicin。[5] 阿黴素在對抗小鼠腫瘤上有著比道諾黴素還要好的活性，特別是在實質固態腫瘤上面，但是阿黴素依然擁有心臟毒性。[6]

阿黴素和道諾黴素可以被認為是原型的蒽環類抗生素，世界各地許多的研究者後續研究發現許多其他蒽環類抗生素或類似物，據統計，目前有超過2,000種已知的阿黴素類似物。[3]

阿黴素通常用於治療某些白血病及霍奇金淋巴瘤，以及膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、多發性骨髓瘤……等等。[2]常見含阿黴素的療法是AC (阿黴素、環磷酰胺)、TAC (剋癌易、CA)、ABVD (阿黴素、博萊黴素、長春新鹼、達卡巴嗪)、BEACOPP、CHOP (環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼、強的松) 和FAC (5-氟脲嘧啶、阿黴素、環磷酰胺)。 Doxil主要用於治療以鉑類為基礎的化療後復發的卵巢癌，或與艾滋病有關的卡波西氏肉瘤的治療。[7]

阿黴素的急性副作用包括噁心、嘔吐和心律不整。它也可引起嗜中性白血球缺乏症 (neutropenia)，以及完全的脫髮。另一個比較溫和的副作用是尿液變色－給藥後48小時會將尿液變成鮮豔的紅色。當阿黴素的累積劑量達到500-550mg/m²，副作用－包括充血性心衰竭 (CHF)、擴張型心肌病甚至死亡的發生風險都顯著提高。阿黴素心臟毒性的特點在於粒線體氧化磷酸化導致的劑量依存性下降，阿黴素和鐵的相互作用產生的活性氧，可以破壞心肌，造成肌原纖維的損失和細胞質的液泡化。此外，部分患者可能發展為「肢端紅腫症」 (PPE)，特點為手掌或腳掌上的皮膚出疹、腫脹、疼痛和紅斑。[7] 由於這些副作用和紅色的症狀，阿黴素擁有「紅色魔鬼」[12]或「紅死病」[13]的稱號。

化療會引發B型肝炎，而含阿黴素的療法也不例外。[14][15]

Doxorubin和一些化療藥物會引起色素沉著異常，包括環磷酰胺、抗瘧疾藥物、胺碘酮，重金屬（鐵除外）、四環素類、抗精神病藥物。[16]

阿黴素（DXR）是道諾黴素 (daunorubicin)的14-羥基化，而道諾黴素是阿黴素在生物合成途徑中的直接先驅物，在自然界中含量相當豐富，因為它能由一些不同的野生型鏈黴菌生產。相比之下，只有一個已知的非野生型黴菌株－Streptomyces peucetius ATCC27952，被發現能夠產生廣泛使用的阿黴素。[17]該菌株是由Arcamone等人在1969年製造的，藉由突變1株本來只會產生道諾黴素而不會製造阿黴素的菌株。[5]隨後，Hutchinson的研究小組發現，特殊環境條件下，或通過基因修改的引入，能使鏈黴菌產生阿黴素[18]，他的研究小組還複製了很多生產阿黴素所需的基因，雖然不是每一段都擁有充分的特點。1996年，Strohl的研究小組發現並分離出dox A，此基因能轉譯出一種能將道諾黴素轉化成阿黴素的酵素[19]。到了1999，他們製造出重組過的 dox A，能轉譯出細胞色素P450的氧化酶 (cytochrome P450 oxidase)，並發現，它催化了許多阿黴素在生物合成中的步驟，包括形成道諾黴素的步驟[20]。這意義相當重大，因為它確認了所有的道諾黴素產生菌要產生阿黴素所需要的必須基因。Hutchinson的研究小組開發提高阿黴素產量的方法，從發酵過程中使其商業化生產，而不僅僅是引用dox A的質體 (plasmids)，還通過利用突變來削去酵素的活性，使阿黴素的前驅物轉向產生用處較少的產物，例如baumycin式的糖苷[17]。有些三重突變體，會過表達dox A使阿黴素的產量為原來的兩倍。這是超過學術價值的，因為現在阿黴素的成本每公斤約137萬美元，於1999年的生產量為一年225公斤[21]。更高效率的生產技術也使無脂質體包裹的阿黴素價格下跌到每公斤110萬美元。雖然阿黴素可以利用道諾黴素合成，過程中涉及親電子的溴化反應和多個步驟，而且產量差[22]，自從道諾黴素可以利用發酵法生產，如果細菌可以更有效地完全合成阿黴素，那這個方法將是具有潛力的。

兩個與DNA作用的阿黴素分子。來自 PDB 1D12.[23]

阿黴素與DNA利用插入和抑制大分子的生物合成來相互作用[24][25]。這個作用抑制了解開DNA超螺旋的拓撲異構酶II。在拓撲異構酶II為了複製而解開DNA鏈後，阿黴素會穩定拓撲異構酶II，防止DNA雙股螺旋再結合在一起，從而停止複製過程。

平面芳香族分子的發色團部分插入在兩個DNA鹼基對之間，而六碳氨糖坐落在次要凹槽和側邊與插入位緊鄰的鹼基對互相作用，作為多個晶體結構的證明。[23][26]

證據顯示：阿黴素和類似的化合物擁有抗瘧疾活性。在2009年，類似阿黴素結構的化合物被發現可以抑制 plasmepsin II－一種瘧疾寄生蟲 Plasmodium falciparum特有的酵素[27]。製藥公司GlaxoSmithKline (GSK)後來查明，阿黴素類似的化合物能抑制寄生蟲的生長[28]。

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