顺铂

顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成，故也称Peyrone盐[1]。阿尔弗雷德·维尔纳在1893年研究了顺铂的结构[2]，但并没有发现它的用途。20世纪60年代，Rosenberg等人研究电场对细菌生长的影响 偶然发现用铂电极电解时，产生的溶液对大肠杆菌的二分裂具有抑制作用。实验证明是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明，在铂的一系列配合物中，顺铂的抑制作用最强，从而首次报道了顺铂所具有的广普的抗癌活性[3]。美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用[4]，此时，很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。顺铂的研发，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。

顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成[PtCl(H₂O)(NH₃)₂]⁺，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结[2][5]，如下圖下方路徑，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡；但亦可能在細胞外或是細胞核中，與血清白蛋白（細胞外）或穀胱甘肽（細胞核中）結合，使藥物去活性[6]，如下圖上方路徑：

順鉑的藥物化學機制[5][6]

顺铂使用时间长时，大部分病人都会对顺铂产生抗性，从而疾病复发。对此有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及DNA修复能力增强，等等[7]。临床上一般多用紫杉醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人，其机理目前尚不明确[8]。

顺铂的分子式是PtCl₂(NH₃)₂，其中配体的构型为正方形结构，两个氯和氨配体都处于邻位，称为“顺式”，因此有极性。

反式-二氯二氨合铂(II)是顺铂的顺反异构体，但两个氯和氨配体都处于对位，称为“反式”，因此与顺铂性质不同，有毒且无抗癌活性。它是淡黄色固体，没有极性，在水中的溶解度小于顺铂。受空间位置影响，双齿的草酸根离子无法与铂反式配位，故它无法与草酸反应。顺铂加热到170°C时可以转化为反式的异构体。为了去除顺铂中的反式异构体，Woollins等人的方法是用硫脲处理样品，反应产物可用高效液相层析仪法分离和检测，该法用于分离和检测两种异构体的含量[9]。

顺铂的合成以四氯铂(II)酸钾为原料，用氨取代配体中的氯。第一个氨分子可以取代任何一个氯，结果是等同的。第二个氨可以取代第一个氨配体的邻位或反位，受所谓反位效应的影响，由于氯在反位引起取代反应的能力强于氨，故第二个氨取代一个氯的反位（即两个氨配体处于邻位），形成顺铂。由于碘的反位效应比氯更强，而且反应产物产率和纯度都比较高，故一般先用过量的碘化钾处理四氯铂(II)酸钾，反应完后再用硝酸银和氯化钾将碘除去[10][11]。

顺铂合成

用于化疗，治疗各种类型的癌症。包括肉瘤，某些癌（如小细胞肺癌，头颈癌和卵巢癌），淋巴癌，膀胱癌，子宫颈癌[12]和生殖细胞瘤。

顺铂对睾丸癌有特效; 治愈率从原来的10％提高到85％[13]

此外，顺铂还用于俄歇治疗。

顺铂的副作用很多，包括：

• 肾脏毒性：与产生的活性氧物种有关，可通过适度饮水、服用自由基清除剂和强迫利尿得到缓解；
• 恶心、呕吐：顺铂是催吐效果最强的化学治疗药剂之一。可通过枢复宁、格拉司琼等止吐剂与皮质类固醇联用得到减轻；
• 神经毒性；
• 耳毒性；
• 秃头症；
• 电解质紊乱。

為了減低副作用，臨床上會共服硫代硫酸鈉，使藥物去活化。[5]

癌症對此藥的抗藥性有[5]：

• Cooper transporting protein, CTR1
• 將藥物抓入囊泡，使順鉑去活化
• 半胱胺酸、含甲基之穀胱甘肽與Metallothionein protein將其去活化
• 增加DNA修復與忍受順鉑誘導之傷害