顺铂
顺铂(Cisplatin,CDDP)是一种含铂的抗癌药物,即顺式-二氯二氨合铂(II),棕黄色粉末,属于细胞周期非特异性药物,对肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。它是第一个合成铂类抗癌药物,结构简单,机理明确,并引发了对铂类药物研究的热潮,包括卡铂、奥沙利铂、奈达铂及赛特铂等。
系统(IUPAC)命名名称 | |
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順-二氨二氯合鉑(II) | |
临床数据 | |
妊娠分级 |
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给药途径 | 静脉注射 |
合法狀態 | |
合法状态 |
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药代动力学数据 | |
生物利用度 | 完全利用 |
蛋白结合度 | > 90% |
代谢 | 56 |
生物半衰期 | 30-100小时 |
排泄 | 肾脏 |
识别 | |
CAS注册号 | 15663-27-1 |
ATC代码 | L01XA01 |
PubChem | CID 84691 |
DrugBank | APRD00359 |
化学 | |
化学式 | Cl2H6N2Pt |
摩尔质量 | 300.05 g/mol |
历史
顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成,故也称Peyrone盐[1]。阿尔弗雷德·维尔纳在1893年研究了顺铂的结构[2],但并没有发现它的用途。20世纪60年代,Rosenberg等人研究电场对细菌生长的影响 偶然发现用铂电极电解时,产生的溶液对大肠杆菌的二分裂具有抑制作用。实验证明是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明,在铂的一系列配合物中,顺铂的抑制作用最强,从而首次报道了顺铂所具有的广普的抗癌活性[3]。美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用[4],此时,很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。顺铂的研发,带动了金属配合物在医学领域的发展,对于癌症治疗具有革命性的意义。
作用机理
顺铂进入体内后,一个氯缓慢被水分子取代,形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+,其中的水分子很容易脱离,从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离,铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结[2][5],如下圖下方路徑,抑制癌细胞的DNA复制过程,使之发生细胞凋亡;但亦可能在細胞外或是細胞核中,與血清白蛋白(細胞外)或穀胱甘肽(細胞核中)結合,使藥物去活性[6],如下圖上方路徑:
顺铂使用时间长时,大部分病人都会对顺铂产生抗性,从而疾病复发。对此有很多解释,包括细胞对顺铂的解毒增强,对细胞凋亡的抑制,以及DNA修复能力增强,等等[7]。临床上一般多用紫杉醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人,其机理目前尚不明确[8]。
结构与异构体
顺铂的分子式是PtCl2(NH3)2,其中配体的构型为正方形结构,两个氯和氨配体都处于邻位,称为“顺式”,因此有极性。
反式-二氯二氨合铂(II)是顺铂的顺反异构体,但两个氯和氨配体都处于对位,称为“反式”,因此与顺铂性质不同,有毒且无抗癌活性。它是淡黄色固体,没有极性,在水中的溶解度小于顺铂。受空间位置影响,双齿的草酸根离子无法与铂反式配位,故它无法与草酸反应。顺铂加热到170°C时可以转化为反式的异构体。为了去除顺铂中的反式异构体,Woollins等人的方法是用硫脲处理样品,反应产物可用高效液相层析仪法分离和检测,该法用于分离和检测两种异构体的含量[9]。
合成
顺铂的合成以四氯铂(II)酸钾为原料,用氨取代配体中的氯。第一个氨分子可以取代任何一个氯,结果是等同的。第二个氨可以取代第一个氨配体的邻位或反位,受所谓反位效应的影响,由于氯在反位引起取代反应的能力强于氨,故第二个氨取代一个氯的反位(即两个氨配体处于邻位),形成顺铂。由于碘的反位效应比氯更强,而且反应产物产率和纯度都比较高,故一般先用过量的碘化钾处理四氯铂(II)酸钾,反应完后再用硝酸银和氯化钾将碘除去[10][11]。
医学应用
用于化疗,治疗各种类型的癌症。包括肉瘤,某些癌(如小细胞肺癌,头颈癌和卵巢癌),淋巴癌,膀胱癌,子宫颈癌[12]和生殖细胞瘤。
顺铂对睾丸癌有特效; 治愈率从原来的10%提高到85%[13]
此外,顺铂还用于俄歇治疗。
副作用
顺铂的副作用很多,包括:
抗藥性
参考资料
- Peyrone M. (1845). Ann Chemie Pharm 51: 129.
- Stephen Trzaska. . 化学化工新闻. 20 Jun 05, 83 (25).
- Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T. . Nature. 1965, 205 (4972): 698–699. doi:10.1038/205698a0.
- . [2008-10-19]. (原始内容存档于2008-02-08).
- Thomas L. Lemke, David A. Williams. . . USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 (英语).
- Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. . . USA: Elsevier Science. 2015: 197–237. ISBN 978-0444626493 (英语).
- Stordal, B. and Davey, M. (2007). Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 59(11) 696-699.
- Stordal B, Pavlakis N, Davey R. . Cancer Treat. Rev. December 2007, 33 (8): 688–703. PMID 17881133. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013.
- J. D. Woollins, A. Woollins and B. Rosenberg. . 多面体 (期刊). 1983, 2 (3): 175–178. doi:10.1016/S0277-5387(00)83954-6.
- Dhara, S. C. (1970). Indian Journal of Chemistry 8: 193–134.
- Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. (abstract). J. Chem. Ed. 2006, 83: 728–724.
- . [2017-05-09]. (原始内容存档于2014-10-08).
- . [2017-05-09]. (原始内容存档于2009-04-22).