异喹啉
异喹啉(Isoquinoline)即苯并吡啶,是由萘中的一个 β-CH 基团被氮替换衍生出来的杂环化合物,与喹啉互为同分异构体,有芳香性。
异喹啉 | |
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IUPAC名 Isoquinoline | |
别名 | 苯并[c]吡啶 |
识别 | |
CAS号 | 119-65-3 |
PubChem | 8405 |
ChemSpider | 8098 |
SMILES |
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InChI |
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InChIKey | AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYAX |
EINECS | 204-341-8 |
ChEBI | 16092 |
DrugBank | DB04329 |
性质 | |
化学式 | C9H7N |
摩尔质量 | 129.16 g·mol⁻¹ |
外观 | 无色片状低熔点固体 |
密度 | 1.099 g/cm³ |
熔点 | 26~28 °C |
沸点 | 242 °C |
溶解性(水) | 微溶于水 |
蒸氣壓 | 5 Pa (20°C) |
折光度n D |
1.62078 (30°C) |
危险性 | |
欧盟危险性符号 有毒 T | |
警示术语 | R:R22, R24 |
安全术语 | S:S24/25, S36/37, S45 |
闪点 | 107 °C |
致死量或浓度: | |
LD50(中位剂量) |
360 mg/kg (大鼠经口)[1]180 mg/kg (大鼠经皮) |
若非注明,所有数据均出自一般条件(25 ℃,100 kPa)下。 |
物理性质
异喹啉是无色低熔点片状结晶、固体或液体,有类似茴香油和苯甲醛混合物的香味,通常存放后颜色会发黄。存在于煤焦油和骨油中。微溶于水,溶于稀酸,能与多种有机溶剂混溶。能随水蒸气蒸发。具吸水性。有碱性,pKa = 5.4,碱性较喹啉强,比吡啶略强,能与各种酸成盐,其盐酸盐熔点 209°C。
历史
1885年 Hoogewerff 和 van Dorp[2]从煤焦油喹啉馏分中用分级结晶法获得了硫酸异喹啉。同年 Gabriel[3]完成了异喹啉的合成。1914年 Weißgerber[4]利用异喹啉和喹啉之间的碱性差异,发展了一种更为有效的分离方法。
化学性质
异喹啉的化学性质与吡啶和喹啉相似,质子化、烷基化、酰化以及被过氧酸氧化都在 N 原子上进行,亲电芳香取代和亲核芳香取代反应主要在环上的 C 原子上进行。
取代反应
异喹啉的亲电芳香取代活性高于吡啶,优先发生在异喹啉环的 5- 和 8-位,以 5-位产物为主。[5][6]通过N-质子化进行苯环上C-质子化然后进行质子交换,需要硫酸这样的强酸,而且反应在 C-5 上比 C-8 上快。[7]亲核芳香取代在异喹啉的杂环进行,优先发生在 1-位。例如,异喹啉经过 Chichibabin反应可得1-氨基异喹啉;[8]与正丁基锂发生 Ziegler反应得到1-正丁基异喹啉,这个反应的一级加成产物1-正丁基-1,2-二氢异喹啉受稠合苯环的影响而得到稳定,可被分离出来,经硝基苯氧化可在碳上取代,并恢复异喹啉环的芳香性。
异喹啉可以在高温下通入氢气流与氢氧化钾反应而直接羟基化,产物是1-异喹啉酮。[9]
异喹啉 3-位的卤素表现出与卤代苯相似的性质,但 1-位的卤素具有与 α- 和 γ-卤代吡啶相似的敏感性,很容易发生亲核芳香取代。例如,1,3-二氯异喹啉可选择性地被甲氧基取代为 1-甲氧基-3-氯异喹啉。然而,3-卤代异喹啉惰性的一个明显例外是 3-溴代异喹啉与氨基钠通过ANRORC机理发生的取代反应,在这个反应中环氮原子变为取代基上的氮原子,生成3-氨基异喹啉。[10]
异喹啉在苯甲酰氯等酰化试剂的作用下,与氰化钾或三甲基氰硅烷发生 Reissert反应,生成 Reissert 化合物 2-酰基-1-氰基-1,2-二氢异喹啉。Reissert 化合物可以发生一系列在合成上有用的转换。[11][12]
异喹啉可以与过氧化苯甲酰作用,生成多种苯基异喹啉的混合物。如果用异喹啉正离子为作用物,则可通过它在酸性溶液中与亲核性更强的自由基的取代反应,在异喹啉的 1-位引入酰基和酰胺基。
氧化还原反应
异喹啉被碱性高锰酸钾氧化,两个环都可被降解,得到的是吡啶-3,4-二甲酸和邻苯二甲酸的混合物。[13]而在中性介质中用高锰酸钾氧化,不氧化苯环,只生成邻苯二甲酰亚胺。苯环上的取代基可以影响氧化反应的结果。
用过氧酸氧化异喹啉,得异喹啉N-氧化物。
异喹啉可以被催化氢化、氢化试剂或金属还原;也可以实现选择性完全还原或部分还原异喹啉的吡啶环或苯环。催化氢化的产物受反应介质酸性的影响很大:在乙酸中,吡啶环选择性还原生成1,2,3,4-四氢异喹啉;而在浓盐酸中,苯环被选择性还原生成5,6,7,8-四氢异喹啉,进一步还原则生成顺式和反式十氢异喹啉的混合物。
异喹啉用二乙基氢化铝或氢化铝锂[14]还原可以得到很活泼的1,2-二氢异喹啉;在液氨中用锂还原则得到3,4-二氢异喹啉[15]。异喹啉鎓离子被质子溶剂中的硼氢化钠迅速还原生成1,2,3,4-四氢异喹啉,该反应是确定生物碱结构的一个重要反应。杂环部分迅速被还原,其它可被还原的官能团如羰基可以不受影响。
合成
从异喹啉 1 的逆合成分析可以看出,如果从亚胺键的断裂回推,可以通过二羰基化合物 10 作为环合原料。如果算上还原步骤,可用氨基羰基化合物 8 和 4 作为二氢异喹啉的制取原料。另一方面,3,4-二氢异喹啉 5 的 C-1 和 C-4 键断裂可以产生合成子 α-亲电性烯胺 7 以及 β-亲电性烯胺 6,它们也可用作亲电芳香取代环化的原料。
因此,异喹啉及其衍生物的合成方法有:
1、(2-甲酰苯基)乙醛及类似的二羰基化合物与氨发生环化反应生成异喹啉(合成子 10)。如果用羟胺、肼或伯胺代替氨,则可分别得到异喹啉N-氧化物、N-内铵盐和N-取代的异喹啉鎓离子。
2、Bischler-Napieralski反应:2-芳基乙胺与酰氯或酸酐反应生成酰胺,然后在失水剂作用下环化生成3,4-二氢异喹啉,然后脱氢生成1-取代的异喹啉(合成子 7)。
Pictet-Gams反应:上述反应的改进法,用 β-甲氧基或 β-羟基芳乙胺进行反应,可不经氧化或脱氢,直接得到异喹啉类化合物。反应中有噁唑啉中间体生成。
3、Pictet-Spengler反应:2-芳基乙胺与醛在酸催化下生成亚胺,然后亚胺在酸催化下环化生成1,2,3,4-四氢异喹啉,脱氢得到异喹啉(合成子 7)。
4、Pomeranz-Fritsch合成:芳醛与氨基乙缩醛缩合生成亚胺,亚胺在酸催化下环化为杂环上无取代基的异喹啉(合成子 6)。
用途
用作合成药物、染料、杀虫剂的中间体及气相色谱固定液。
异喹啉衍生物广泛存在于自然界中,[17]目前已知的异喹啉生物碱有1000多种,是已知生物碱中最大的一类。它们多以异喹啉或四氢异喹啉为母核,又可根据连接基团而细分为异喹啉类、苄基异喹啉类、双苄基异喹啉类、阿扑芬类、原小檗碱类、普罗托品类、吐根碱类、α-萘菲啶类和吗啡类生物碱等九类。
有许多药物是异喹啉的衍生物。著名的异喹啉类生物碱罂粟碱,至今仍是重要的解痉药。抗抑郁药诺米芬辛和抗血吸虫药吡喹酮是从四氢异喹啉衍生而来。
内文注释
- Smyth et al., Arch. Ind. Hyg. Occup. Med. 4, 119 (1951)
- S. Hoogewerff and W. A. van Dorp, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 4, 125 (1885).
- S. Gabriel. . Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1885, 18 (2): 3470–3480. doi:10.1002/cber.188501802334.
- R. Weißgerber. . Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1914, 47 (3). doi:10.1002/cber.191404703123.
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