萬古黴素

万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗生素不敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重的致命性感染。但是，万古霉素不应该被用于治疗对甲氧西林（甲氧苯青黴素）敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，因为其疗效较萘夫西林（乙氧萘(胺)青黴素）类青黴素弱。[12][13]

由于越来越多耐万古霉素的肠球菌菌群的出现，美国疾病控制中心所属的控制院内感染顾问委员会对临床万古霉素的应用提出了一些指导方针。根据这个指导方针，仅在如下情况下谨慎的使用万古霉素：[14]

• 由高致病性抗青黴素类细菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌）所引起的感染，或者治疗对青黴素高度过敏的个别病例。
• 治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假膜性结肠炎。
• 治疗对β-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏阳性菌感染的病例。
• 用于对青黴素高度过敏的个体进行感染性心内膜炎的抗菌性预防。
• 预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布广泛的医疗机构进行有假体植入的外科手术时可能引发的感染。

尽管为了降低不良反应的发生几率，万古霉素的血药浓度常常会受到监控，但是这种监控的价值仍然有争议。[15]血药峰浓度和最低有效浓度是最常被监控的項目。此外为了临床研究，药-时曲线（反应血药浓度随时间变化的曲线）以下的区域的浓度也常常受到监测。在血药最低有效浓度时观察毒性反应是最好的选择。[16]

万古霉素常见的不良反应（在≥1%的病例中发生）有：注射区域（剧烈）疼痛、血栓静脉炎。

肾毒性和耳毒性是早期生产的不纯的万古霉素产生的副作用，在50年代中期进行的万古霉素临床试验中显得尤其严重。[17][18]然而在后来的试验中，由于采用更纯净的万古霉素，肾毒性的发生率变得很低（0.1–1%的病例中发生）。但这个结论强调，试验中万古霉素未与氨基糖苷类抗生素合用。[19]

罕见的不良反应（<0.1%的病例中发生）包括：过敏反应、中毒性表皮溶解坏死、多形性红斑、红人综合症（见下文）、二次感染、血小板下降、嗜中性粒细胞减少症、白细胞减少症、耳鸣、眩晕、耳毒性（见下文）。[14]

最近的研究强调，万古霉素可以引发患者体内产生抗血小板抗体，引起严重的血小板减少症以及由皮下红斑、瘀斑和紫癜引起的出血。[20]

在治疗全身性感染时，万古霉素需要通过静脉给药，因为万古霉素不能被肠道吸收。作为一个具有亲水性的大分子，万古霉素很难穿过肠壁的绒毛细胞细胞膜。唯一需要口服给药的适应症是假膜性肠炎，因为必须经过口服药物才能到达感染部位。在口服给药的情况下，排泄物中的万古霉素浓度在500 µg/ml左右。[21]

通过雾化器吸入万古霉素进行治疗有时也会被采用（非规范性治疗方法），以治療由各种原因引起的上呼吸道及下呼吸道感染。万古霉素的腐蚀性也使用中央静脉导管给药时容易发生血栓静脉炎。[22]

静脉给药时，万古霉素必须在溶剂稀释的条件下缓慢给药，最短给药时间为60分钟（一次总给药量大于500mg时最大给药速度小于10 mg/min）。[14]这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉炎的发生率很高，以及为了避免一些输液反应如红人综合症（或称红脖综合症）的发生。红人综合症通常发生在开始输液后4-10分钟，或刚刚输液完成后，通常表现为面部、颈部以及上肢躯干部潮红或出現红色皮疹。这些症状是由于非特异性肥大细胞脱颗粒所引起而并非由IgE介导的变态反应。抗组胺药物如苯海拉明可以治疗或者预防这些症状的发生。缓慢输液也可以减少发生的机率。[23][24]

万古霉素的疗效被认为是与时间相关联的，这意味着血药浓度高于其最低抑菌浓度的持续时间决定了它的抗菌效果。因此，血药峰浓度并未显示出与其毒性或抗菌效果有关联。所以大多数情况下精确的血药浓度监测并不需要。仅在下列情况下需要进行治疗药物监测：

• 病人同时使用氨基糖苷类抗生素
• 病人的药代动力学参数（可能）改变
• 病人在治疗期间需要进行血液透析
• 短期大剂量或长期使用万古霉素治疗
• 病人有肾功能不全

在这些情况下，需要测量血药最低浓度。[14][25][26][27]

近年来学界改变了治疗时万古霉素血药浓度水平的标准。早期的学者认为治疗期间，万古霉素的血药峰浓度应该在30-40mg/L，最低浓度在5-10mg/L。[28]最新的建议为，在用于治疗炎症感染是，不需要限制血药峰浓度，最低浓度应该在15-20mg/L。[29]

随后，有学者对大量报告万古霉素相关的肾毒性病例进行了重新的调查。调查发现大部分病例同时使用了其他已知有肾毒性的药物，尤其是氨基糖苷类抗生素。其余的病例大多数有其他的干扰因素或者数据不完整，不足以证明万古霉素与肾功能损害有一定的关系。

1994年，坎图和他的同事发现，在文献记载的82宗发生肾毒性的病例中，仅有3宗是单纯使用万古霉素治疗的。[25]一些试图估计万古霉素相关性肾功能损害发生几率的前瞻性研究及回顾性分析大多在方法上有缺陷，因而产生许多不同的结果。公认最好方法得出的结论是万古霉素相关性肾功能损害的发生几率在5%～7%之间。这和两种公认的无肾毒性的抗生素，头孢孟多和苄青霉素所引起肾功能损伤的几率几乎相等。

此外，万古霉素的血清浓度和肾毒性发生几率是否相关，目前仍没有一致的结论。有些研究指出在万古霉素血药谷浓度超过10 µg/mL时，肾毒性的发生几率增加。但是其他的重复性试验并未能取得相同的结果。在治疗安全的范围内，万古霉素仍有引起肾毒性的报告。总之，万古霉素引起肾毒性的几率被高估了。而且，没有证据显示，当肾毒性发生时，改变万古霉素的血药浓度能阻止肾毒性的进一步加重。

确定萬古霉素引起耳毒性的几率更加困难，因为缺少有说服力的病例。普遍的观点是，万古霉素极少引起耳毒性症状。 万古霉素血药浓度与耳毒性的相关性也是不确定的。有的病例在万古霉素血清浓度超过 80 µg/mL时出現耳毒性症状，可是同样有在治疗安全范围的血清浓度下产生耳毒性病例的报告。因此，不能证明使用治疗药物检测的方法保持治疗安全范围的血药浓度可以防止耳毒性症状的发生。

对于万古霉素研究的另一个疑问是，万古霉素能否加强其他有肾毒性药物的毒性，如果能的话，能够加强多少呢？临床研究得出许多不同的结论。但是动物模型显示，当万古霉素与其他的肾毒性药物如氨基糖苷类抗生素合并使用时，肾毒性会加强。但是，加强的程度仍然没有被证实与药物使用剂量与血清浓度有相关性。

有一些革兰氏阳性菌被发现对万古霉素有内在性耐药。这些菌种属于明串珠菌属和小球菌属，但是这些细菌极少感染人类。[30]大多数乳酸杆菌属菌种对万古霉素也有内在性抗性[30]（除了一些（但不是全部）的嗜乳酸杆菌属的菌株[31]）。

大多数革兰氏阴性菌对万古霉素具有内在性抗性，因为大分子的糖肽不能渗透进革兰氏阴性菌的外膜。[32]（除了一些非淋菌性奈瑟菌属菌种）[33]

获得性抗万古霉素抗性是一个越来越严重的问题，尤其是对于像医院这样的医疗机构来说。作为抗革兰氏阳性菌感染的“最后一道防线”，越来越多的抗万古霉素细菌将导致普遍性的致命性细菌感染。抗万古霉素肠球菌在1987年被发现，万古霉素抗性在90年代以及2000年后出现于常见致病微生物中，包括中介度耐万古霉素金黄色葡萄球菌以及抗万古霉素金黄色葡萄球菌和抗万古霉素艰难梭菌。[34][35]有些人怀疑，应用于农业领域的另一种糖肽类抗生素阿伏霉素是导致抗万古霉素菌种出现的原因之一。

对万古霉素产生抗性的机制之一是肽聚糖骨架中NAM-肽和NAG-肽末端的氨基酸残基发生改变。一般末端的氨基酸为D-丙氨酰丙氨酸，是与万古霉素连接的部分。如果末端氨基酸残基发生改变，如变成D-丙氨酰乳酸或D-丙氨酰丝氨酸，那么万古霉素和NAM-肽或NAG-肽之间只有4个氢键发生相互作用。这一个氢键的缺失使二者的亲和力下降了1,000倍。

在肠球菌属这个氨基酸残基改变的原因是相关酶的表达。在肠球菌属和粪肠球菌属，3个主要的耐药性变种的特征已经被详细的描述出来。

• 变种A- 对万古霉素及替考拉宁有耐药性，在此两种药物的作用下被诱导分化出来。
• 变种B- 耐药性水平低，由万古霉素诱导分化，但是仍然对替考拉宁敏感
• 变种C- 临床重要性最低，仅对万古霉素有基本的耐药性。

新的抗生素如利奈唑胺和达托霉素的发展和应用预计将会延迟，但是在不久的将来，对所有已知抗生素均有耐受性的菌种一定会出现。