伊马替尼

伊馬替尼是用於治療慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病（CML），胃腸道間質瘤（GIST）和一些其他惡性腫瘤。

伊马替尼
藥物作用機制 Drug mechanism
酪氨酸激酶（tyrosine-protein kinase）晶體結構解析 ABL（彩虹色別：N端 = 藍色、C端 = 紅色）與 「伊馬替尼」複合（球狀：碳carbon = 白色、氧oxygen = 紅色、氮nitrogen = 藍色）。[2]
治療用途	慢性粒细胞性白血病
生物標靶	ABL、{{ilh|lang={{langname|c-kit}}|lang-code=c-kit|1=c-kit抗體|2=c-kit抗體|d|nocat}}、PDGF-R
作用機序	酪氨酸激酶抑製劑[3]
外部連結
ATC code	L01、XE01
PDB配體ID	STI: PDBe、RCSB PDB
LIGPLOT （EMBL-EBI）	1iep

伊馬替尼作用機制

BCR-ABL激酶(綠色)，這導致慢性顆粒細胞白血病，伊馬替尼抑制了激酶的活性位置(紅色小分子)

伊馬替尼是2-苯基氨基嘧啶衍生物，其功能如同若干酪氨酸激酶的特異性抑製劑。它佔據的酪氨酸激酶（Tyrosine kinase，TK）活性部位，從而導致活性降低。有大量TK的酶在體內，包括胰島素受體。伊馬替尼是特異於TK區inabl（所述的Abelson的原癌基因）中，c-kit和PDGF-R（血小板衍生的生長因子受體）。慢性粒細胞白血病，費城染色體導致了ABL與BCR（斷點簇區）的融合蛋白，稱為BCR-ABL。由於這是現在一個組成型活性的酪氨酸激酶，伊馬替尼用於減少BCR-ABL活性。酪氨酸的活性部位激酶各自具有一個結合位點的ATP。由酪氨酸激酶催化的酶的酶活性是所述末端磷酸從ATP轉移至酪氨酸殘基上的基片，稱為蛋白酪氨酸磷酸化的一個過程。伊馬替尼通過結合ATP上接近BCR-ABL結合位點而工作，鎖死它以關閉或自抑制結構，因此抑制了酶的活性，該蛋白質的半競爭性。這一事實解釋了為什麼通過改變其平衡朝打開或活化其結構，許多BCR-ABL基因突變會導致抗伊馬替尼。伊馬替尼是相當有選擇性的BCR-ABL-它也抑制上述其它目標(c-kit和PDGF-R)。

簡單的說伊馬替尼的作用機制是對特異性酪氨酸激酶的ATP結合位點的競爭性和選擇性的封鎖，

例如，B.Abl,Bcr-Abl,c-Kit和PDGF-Rezeptor。通過此阻斷磷酸基團向基板轉印。

為了生存，細胞需要通過蛋白質信號(訊息傳遞)，讓他們活著。一些蛋白質在此訊息傳遞中使用磷酸基團作為「開」的開關。此磷酸基團是由酪氨酸激酶酶化加入。在健康的細胞中，這些酪氨酸激酶的酶化，根據需要被接通或關閉。在費城染色體陽性慢性顆粒細胞白血病細胞中，一個酪氨酸激酶，BCR-ABL，被粘貼在「開」位置，並不斷地加入磷酸基團。伊馬替尼阻止這種BCR-ABL酶，並停止不斷地加入磷酸基團。其結果是，這些細胞停止生長，甚至死亡。

由於BCR-ABL酪氨酸激酶的酶只存在於腫瘤細胞中，而不存在於正常細胞中，伊馬替尼的工作原理，作為標靶治療的一種形式，只有癌細胞通過伊馬替尼藥物而死亡。

在這方面，伊馬替尼是癌症治療中的第一個，顯示這種標靶作用，而經常被援引作為研究癌症治療的一個範例。

當給予伊馬替尼經口服被迅速吸收，並且有非常高的生物可利用度（口服劑量的98％到達血液中）。伊馬替尼的代謝發生在肝臟，藉由幾個同工酶的細胞色素P450系統的調節，包括在較小程度上和CYP3A4、CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9、CYP2C19。其主要代謝產物「N去甲基哌嗪衍生物」，也很活躍。排除的主要途徑是在膽汁和糞便；只有一小部分的藥物在尿中排泄。大多數伊馬替尼作為代謝產物被消除；只有25％以不變的型式被消除。伊馬替尼及其主要代謝物各自的半衰期是18至40小時。

伊馬替尼於1990年代末通過在汽巴 - 嘉基的科學家（在1996年它與山德士合併成為諾華公司）發明。這由生物化學家尼古拉斯·萊登領導的團隊，這包括伊麗莎白布奇丹格和於爾格·齊默爾曼，和用其治療慢性粒細胞白血病的俄勒岡健康與科學大學的腫瘤學家德魯克驅動。

其他主要的貢獻是由卡洛斯甘巴科爾蒂-帕瑟里尼，醫生和科學家，在血液學科，意大利米蘭比可卡大學。約翰·戈德曼在英國，倫敦哈默史密斯醫院。後來就是斯隆· 凱特琳癌症紀念中心的查爾斯·索耶斯。在德魯克醫師率領下的臨床試驗，確認其在慢性顆粒性白血病的療效。

伊馬替尼是通過合理的藥物設計開發的。其後發現了費城染色體突變和過度活躍BCR-ABL蛋白，研究者篩選化學庫找到一種藥物，會抑制蛋白質。隨著高效篩選，他們發現2-苯基氨基嘧啶。然後對這個鉛化合物進行了測試，並通過引入甲基和苯甲酰胺基的修飾以賦予它增強結合性能，從而產生伊馬替尼。

因為伊馬經主要由肝臟酶CYP3A4代謝，影響這種酶的活性的物質，會改變藥物的血漿濃度(簡稱CYP3A4抑制劑)。一個例子酮康唑增加伊馬替尼活性，因此有阻斷CYP3A4的副作用，同樣伊曲康唑、克拉黴素、氯黴素、利托那韋、奈法唑酮和柚子汁等等也是如此，相反的像利福平和聖約翰草降低了藥物的活性，因此會冒著治療失敗的風險。伊馬替尼還充當CYP3A4、2C9和2D6的抑製劑，增加了一些其它藥物如辛伐他汀、環孢素、匹莫齊特、華法林、美托洛爾以及可能對乙醯氨基酚的血漿濃度。該藥物通過未知的機理也減少左旋甲狀腺素鈉的血漿水平。就像其他的免疫抑制剂，施用活疫苗是禁忌。

在德國販賣的400毫克的Glivec藥片

Gleevec(伊马替尼的商業名稱)，治療慢性粒细胞性白血病的每年花費約32,000[4][5][6]到98,000美元[7]；治療胃腸道基質腫瘤每年需花費64,800[8]。

2018年7月在中國大陸上映的電影《我不是藥神》，电影改编自于2015年发生的陆勇案，片中虛構的藥物「格列寧」即為伊马替尼。[10]

• NCI Drug Information Summary for Patients