双硫仑

二硫龍（Disulfiram），又稱双硫仑，商品名戒酒硫（Disulfirm）、安塔布司（Antabuse），是一種於1920年代[1]發現的藥物，因為對酒精有立即性反應而被使用於治療慢性酒精上癮，使用時須配合醫生處方。除了酒精，二硫龍也同時因為能防止多巴胺的分解而被使用於古柯鹼的戒斷治療。多巴胺為一種受古柯鹼刺激而產生的神經傳遞物質，攝取過量多巴胺會導致焦慮症、高血壓、坐立不安以及其他不適症狀，有些研究甚至顯示多巴胺具有抗原蟲活動（antiprotozoal activity）[2][3]。此外學術上，二硫龍更是研究用於治療癌症和HIV的主題（二硫龍可以活化受HIV感染，但處於休眠狀態的CD4細胞貯存器）。[4]

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双硫仑
系统（IUPAC）命名名称
1,1',1'',1'''-[disulfanediylbis(carbonothioylnitrilo)]tetraethane
临床数据
商品名Antabuse
Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682602
妊娠分级
给药途径Oral, subdermal implant
药代动力学数据
代谢Hepatic至diethylthiocarbamate
生物半衰期60–120 hours
识别
CAS注册号97-77-8  
ATC代码N07BB01 P03AA04
PubChemCID 3117
DrugBankDB00822 N
ChemSpider3005 
UNIITR3MLJ1UAI 
KEGGD00131 
ChEBICHEBI:4659 
ChEMBLCHEMBL964 
NIAID ChemDB010293
其他名称1-(diethylthiocarbamoyldisulfanyl)-N,N-diethyl-methanethioamide
化学
化学式C10H20N2S4
摩尔质量296.539 g/mol

用途

酒精成癮

在正常的代謝途徑中，酒內的乙醇會經由肝臟的乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase）作用轉化成乙醛，乙醛再經由乙醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase）作用變成無毒的乙酸衍生物（乙酰辅酶A），最後乙酸經過檸檬酸循環轉換成水和二氧化碳排出體外。而二硫龍阻斷此代謝途徑的方法便是透過妨礙中間階段的乙醛脫氫酶。若在有二硫龍的影響下攝取乙醇，則乙醛在血液中的濃度可為原本（同樣的乙醇攝取量，不受二硫龍影響的正常代謝途徑）的5至10倍，又乙醛為造成宿醉的主要原因之一，二硫龍即因此造成酒精攝取後更立即且不舒服的反應。在攝取乙醇大約五到十分鐘後，患者（乙醇上癮者）便會經歷長達三十分鐘甚至數小時的”宿醉反應”，症狀包括：皮膚潮紅、心臟速度加快、呼吸急促、噁心、嘔吐、劇烈頭痛、視覺障礙、精神錯亂、姿勢暈厥以及循環衰竭。

二硫龍應在攝取乙醇後的十二小時內使用[5]，此外，人們對於二硫龍反應並不會隨著使用量、使用次數而有所減少，越長時間使用，二硫龍的反應越強。當二硫龍漸漸開始被消化道吸收，消失於體內時，二硫龍所帶來的效果將會持續大約兩個星期，因此在醫學倫理中規定患者必須詳細了解二硫龍對酒精的反應。[6] 一份發表於2006年的九年研究結果發現，處方用二硫龍和其相關化合物碳酸胺類（calcium carbimide）的配合使用可以得到50％的戒斷率。[7]

使用二硫龍的戒斷治療中，存在最重要的問題為：二硫龍不能降低患者對於乙醇的渴望，而這帶來了問題：患者的低依從性。西元1986年，Fuller做了經典的研究：追蹤長期酗酒的患者一年。經過追蹤結果統計後發現，服用了二硫龍的患者與只接受諮詢服務的患者，戒斷率並沒有明顯的不同。因為在研究中，僅有百分之二十服用二硫龍的患者，在藥物治療中有良好的依從性。[8]而改善依從性的方法有：將二硫龍植入真皮中，讓它持續在真皮中釋放12週，再配合監控二硫龍的使用（例如，藉由用藥者的配偶、家人來達到監督效果）。

儘管到了二十世紀末，二硫龍還是最普遍用來治療酗酒的方式，但如今已被一種由那曲酮和抗酒癮劑（一種麩胺酸的致效劑）結合而成的新藥物給取代。

癌症

當二硫龍和金屬組成一複合體，會形成蛋白酶體的抑制劑[9]，且表現出抑制蛋白酶體的一新途徑[10]。一針對肝癌而使用二硫龍和葡萄糖酸銅的臨床測試在美國猶他州進行，而另一個在以色列進行的臨床測試則是針對肺癌，使用二硫龍。(研究癌症較推薦使用臨床測試[11])

濫用酒精的副作用

頭痛是濫用酒精最常見的副作用，且口腔會帶有含金屬或是大蒜的味道。更嚴重的副作用也會產生。[12]色醇，是個在人體中會引發睡眠的化合物，會在二硫龍的治療後在肝臟中形成。[13] 神經錯亂也會因為二硫龍而產生，導致錐體外症候群和其他症狀的發生。[14] 二硫龍會破壞其他化合物的新陳代謝，包括對乙醯胺基酚[15]，茶鹼[16]，以及咖啡因[17]。然而在多數情況下，典型劑量的二硫龍是溫和的並且能使這些化合物會在半衰期時增加百分之二十到百分之四十。

製備

二硫龍能以二乙基二硫氨基甲酸鈉與碘的氧化反應製成：

2 NaS2CNEt2 + I2 → Et2NC(S)S-SC(S)NEt2 + 2 NaI (Et = C2H5)

双硫仑反应

藥理學中，"disulfiram effect/双硫仑反应"一詞代表一不良反應的藥物治療，造成對酒精的過敏反應，就像是二硫龍造成的反應一樣。

舉例如下：

  • 抗生素硝基咪唑类抑制乙醇代谢导致乙醛蓄积，如：硝基羥乙唑、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑
  • 第一代硫醯基尿素類口服降血糖藥，如：甲苯磺丁尿素
  • 數種頭芽胞菌素藥物，一些头孢菌素类母核7-氨基头孢烷酸环的3位或侧链上有n-甲基硫化四氮唑取代基或类似构象，与双硫仑结构类似从而与辅酶Ⅰ竞争乙醛脱氢酶的活性中心，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积，引起戒酒硫样反应。包括头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢尼西、头孢替安、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢替坦、头孢克洛、頭孢匹拉以及西弗特坦等。但一些头孢类不含n-甲基硫化四氮唑取代基或类似构象，不会导致戒酒硫样反应，例如头孢噻肟、头孢唑肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢克肟等。头孢呋辛虽然没有n-甲基硫化四氮唑取代基或类似构象，但会导致戒酒硫样反应。
  • 硫酸沙丁胺醇气雾剂（万托林）、莫西沙星、呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素奎纳克林（口服抗真菌藥物）、氯磺丙脲、格列本脲、苯乙双胍、格列齐特、格列吡嗪、胰岛素、环丙孕酮、华法林、三氟拉嗪等可能引起戒酒硫样反应。机理不清
  • 檸檬酸氰氨化鈣，和二硫龍具有相同功能，但作用程度較弱，也較為安全。
  • 鬼傘素，代謝成為1-胺基環丙醇，和二硫龍有相同的代謝效果。它會自然地在其他可食用的墨汁鬼傘產生, 因此他的口語名字就變為 "tippler's bane"。相似的反應在 Clitocybe clavipes 和Suillellus luridus中也存在，但促使這些種類產生反應的媒介尚未被發現。

歷史

1948年，Erik Jacobsen，Jens Hald以及Keneth Ferguson意外的在丹麥的藥品公司Medicinalco [18] 中，發現二硫龍的作用。本來二硫龍的存在是打算提供解決寄生蟲感染的困擾。然而，測試者將酒精飲入後，竟發現嚴重的症狀。

如今，二硫龍以戒酒硫知名販售，由Odyssey Pharmaceuticals製造而成。

另請參閱
  • Thiram
  • Temposil
  • Naltrexone
  • Acamprosate

參考文獻
  1. US Patent 1782111 - Method of Manufacturing Tetra-alkylated Thiuramdisulphides
  2. Nash, T; Rice, WG. . Antimicrobial agents and chemotherapy. 1998, 42 (6): 1488–92. PMC 105627. PMID 9624499.
  3. Bouma, M. J.; Snowdon, D.; Fairlamb, A. H.; Ackers, J. P. . Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1998, 42 (6): 817–20. PMID 10052908. doi:10.1093/jac/42.6.817.
  4. Doyon, Geneviève; Zerbato, Jennifer; Mellors, John W.; Sluis-Cremer, Nicolas. . AIDS. 2013, 27 (2): F7–F11. PMID 22739395. doi:10.1097/QAD.0b013e3283570620.
  5. . [2011-04-11]. （原始内容存档于2011-03-15）.
  6. Wright, Curtis; Moore, Richard D. . The American Journal of Medicine. 1990, 88 (6): 647–55. PMID 2189310. doi:10.1016/0002-9343(90)90534-K.
  7. Krampe, Henning; Stawicki, Sabina; Wagner, Thilo; Bartels, Claudia; Aust, Carlotta; Ruther, Eckart; Poser, Wolfgang; Ehrenreich, Hannelore. . Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2006, 30 (1): 86–95. PMID 16433735. doi:10.1111/j.1530-0277.2006.00013.x.
  8. Fuller, Richard K.; Branchey, L; Brightwell, DR; Derman, RM; Emrick, CD; Iber, FL; James, KE; Lacoursiere, RB; 等. . JAMA. 1986, 256 (11): 1449–55. PMID 3528541. doi:10.1001/jama.1986.03380110055026.
  9. Cvek, B.; Dvorak, Z. . Current Pharmaceutical Design. 2007, 13 (30): 3155–67. PMID 17979756. doi:10.2174/138161207782110390.
  10. Cvek, Boris; Dvorak, Zdenek. . Drug Discovery Today. 2008, 13 (15–16): 716–22. PMID 18579431. doi:10.1016/j.drudis.2008.05.003.
  11. Wickström, Malin; Danielsson, Katarina; Rickardson, Linda; Gullbo, Joachim; Nygren, Peter; Isaksson, Anders; Larsson, Rolf; Lövborg, Henrik. . Biochemical Pharmacology. 2007, 73 (1): 25–33. PMID 17026967. doi:10.1016/j.bcp.2006.08.016.
  12. . Drugs.com. [6 November 2010]. （原始内容存档于2019-04-25）.
  13. Cornford, E M; Bocash, W D; Braun, L D; Crane, P D; Oldendorf, W H; MacInnis, A J. . Journal of Clinical Investigation. 1979, 63 (6): 1241–8. PMC 372073. PMID 447842. doi:10.1172/JCI109419.
  14. Boukriche, Yassine; Weisser, Isabelle; Aubert, Pascale; Masson, Catherine. . Journal of Neurology. 2000, 247 (9): 714–5. PMID 11081815. doi:10.1007/s004150070119.
  15. Poulsen, H. E.; Ranek, L.; Jørgensen, L. . Xenobiotica. 1991, 21 (2): 243–9. PMID 2058179. doi:10.3109/00498259109039466.
  16. Loi, Cho-Ming; Day, John D; Jue, Sandra G; Bush, Ernie D; Costello, Patrick; Dewey, Larry V; Vestal, Robert E. . Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1989, 45 (5): 476–86. PMID 2721103. doi:10.1038/clpt.1989.61.
  17. Beach, Cynthia A; Mays, Dennis C; Guiler, Robert C; Jacober, Cynthia H; Gerber, Nicholas. . Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1986, 39 (3): 265–70. PMID 3948467. doi:10.1038/clpt.1986.37.
  18. . [2015-01-18]. （原始内容存档于2009-05-06）.

外部連結

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