2019冠状病毒病

2019冠状病毒病（英語：，缩写：COVID-19[15][16]），是一種由嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2型（縮寫：）引發的傳染病。該病已知的首名病人2019年末於中華人民共和國湖北省武漢市[17][註 1]确诊，其后此病在全球各國大規模爆發並急速擴散，成为人類歷史上致死人數最多的流行病之一。截至2021年2月21日，全球已有192个国家和地區累计报告逾1.11亿 名确诊病例，逾246.4万名患者死亡[5]，目前仍在持續擴散中。世界各国对该病病死率的估计值差异甚大，截止2021年2月8日，多数国家该病的观测病死率在0.5%-5.0%之间[28][註 2]，全球初步修正病死率约为2.9%[30]。

  此條目介紹的是一種新型冠狀病毒引發的傳染病。关于此疾病引發的疫情，请见「2019冠狀病毒病疫情」。关于本疾病的病原體，请见「嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2型」。关于其他被稱為“新型冠狀病毒肺炎”或“冠狀病毒病”的疾病，请见「新型冠狀病毒肺炎 (消歧義)」。

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2019冠状病毒病

（）
2019冠狀病毒病症狀[1]
症状發燒
咳嗽
疲劳
呼吸急促
氣短
味嗅覺喪失
有时完全无症状[2][3]
併發症病毒性肺炎
腎衰竭
多重器官衰竭
急性呼吸窘迫症候群（ARDS）
急性肾损伤
败血性休克
细胞因子释放综合征
常見始發於感染后2-14天（通常为5天）
肇因嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2型（）
診斷方法逆转录聚合酶链式反应测试（RT-PCR）
CRISPR
免疫分析
臨床CT影像診斷
預防洗手
戴口罩
隔离检疫
保持社交距离[4]
疫苗
治療抗病毒藥物
呼吸治療
盛行率111,277,667[5]（截至2021年2月21日）
死亡數2,464,390[5]
分类和外部资源
醫學專科传染病
ICD-10U07.1、U07.2
DiseasesDB60833
eMedicine2500114
各地标准译名
中国大陸
臺灣
香港
澳門
馬新
世卫组织2019冠狀病毒病[14]

该疾病常见的症状包括发热、咳嗽、疲劳、呼吸急促、味嗅覺喪失[2][3][31][32]。虽然大多数人的症状较轻，但有些人可能因细胞素风暴[33]、多重器官衰竭、败血性休克和血栓而出现急性呼吸窘迫症候群（ARDS）[34][35][36]。从感染到出现症状的时间通常为5天左右，但可能在2至14天之间[2][37]。

病毒主要通过口鼻分泌物传播，包括咳嗽[註 3]、打喷嚏和说话产生的呼吸道飞沫[3][39][40]。这些飞沫通常不会在空气中长距离传播[3][41]。但是，站在近处的人可能会因吸入这些飞沫而被感染[註 4]。人们也可能通过接触受污染的表面，然后再接触自己的脸而受到感染[3][39]。在封闭的空间内，也可能通过能够在空气中悬浮较长时间的气溶胶传播[42]。在出现症状后的前三天最具传染性，尽管在症状出现前和无症状的人身上都有可能传播[3][39]，而有研究显示约40%-45%的患者为无症状感染者[43][44]。诊断的标准方法是通过鼻咽拭子的逆转录聚合酶链式反应（rRT-PCR）来进行诊断[45]。胸部CT成像也有助于诊断基于症状和风险因素被高度怀疑感染的个人[46][47]。

预防感染的建议措施包括经常洗手、与他人保持社交距离、隔离检疫、咳嗽時掩住口鼻、避免触摸眼、鼻、口[4][48][49]。在公共场所佩戴口罩可以非常有效地减少传播的风险[50][51]。目前还没有针对2019冠状病毒病的有效疫苗或抗病毒药物。世界卫生组织（WHO）于2020年1月30日宣布2019冠状病毒病疫情为国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）[52]，并于2020年3月11日评估认为2019冠状病毒病已具有大流行特征[53]。世界卫生组织所有6个区域办事处的大多数国家都发生了该病的地方传播[54]。聯合國秘書長古特雷斯認為，2019冠狀病毒病疫情是人類自第二次世界大戰以來面臨的最嚴峻危機[55]。

名稱
主条目：2019冠状病毒病名称争议
参见：新型人类传染病命名最佳实践和2019冠狀病毒病疫情相關排外及種族主義 § 名称争议

2020年1月初，由於肺炎病例原因不明，並正進行病原鑑定及病因溯源等初步調查，因而武汉市卫生健康委员会稱之為「不明原因肺炎」[56]。

1月8日，香港特區政府衛生署將其命名為“嚴重新型傳染性病原體呼吸系統病”（） [57][58]。卫生署在新闻公报中则称为“新型冠狀病毒感染”[59]，后改称“2019冠狀病毒病”[60]。澳門特別行政區政府将其命名为“新型冠狀病毒感染”[61]。

1月13日，中華人民共和國國家衛生健康委員會將此種病毒引發的病症稱為“新型冠状病毒感染的肺炎”[62]。2月7日，中華人民共和國國家衛生健康委員會发出的通知以及次日下午中华人民共和国国务院联防联控机制召开发布会上，宣布新型冠状病毒感染的肺炎暂命名为“新型冠状病毒肺炎”（），简称“新冠肺炎”（）[63]。2月21日，中国国家卫生健康委发出通知，将英文名称修订为“COVID-19”，与世界卫生组织保持一致，中文名称保持不变[64]。

1月15日，中華民國衛生福利部疾病管制署將其稱為“嚴重特殊傳染性肺炎”（）[65]，并定义俗稱为「武漢肺炎」[9]。

2月11日，世界衛生組織正式宣布將此疾病定名為「2019冠状病毒病」（，），表示在定名時须在名稱中使用“既不涉及地理位置、动物、个人或人群，又容易发音，并且与该疾病相关的名称”，以避免造成其他可能不准确的或汙名化的名称的問題[14][66][67]。

症状
症狀 範圍
發燒 83–99%[1]
乾咳 59–82%[1]
乏力 44–70%[1]
咳痰 28–33%[1]
嗅覺喪失 15[68]-30%[32][69]
呼吸侷促 31–40%[1]
肌肉痛或关节痛 11–35%[1]
喉嚨痛 13.9%[70]
頭痛 13.6%[70]
畏寒 11.4%[70]
噁心及嘔吐 5.0%[70]
鼻塞 4.8%[70]
腹瀉 3.7-31%[71]
咳血 0.9%[70]
结膜充血 0.8%[70]

2019冠状病毒病的症狀及嚴重程度因人而異，本疾病存在無症狀感染者[72]，有症狀患者主要以輕症居多（約81%）[73]。大多数患者的表现以類流感症狀为主。发热是2019冠状病毒病最常见的症状[31]，可能是高烧或低烧[31]，大多数患者都会在某一阶段出现发热[31]。大多数患者也有咳嗽症状，可能是干咳或排痰性咳嗽[31]。

其它常见临床表现包括疲劳、四肢乏力、呼吸急促、鼻塞、肌肉和关节疼痛、打噴嚏、流鼻水、咳血、咳痰等[31][2][74][75]。大约40%的患者出现嗅觉丧失与味觉丧失，或对正常的嗅觉或味觉能力产生其他干扰[76][32]，该症状一般出现在疾病早期[76]。部分輕症患者无肺炎表现，仅表现为低热、轻微乏力等[77]。嚴重症狀包括呼吸困難、持續性胸痛、意識混亂、步行困難或面唇發黑[2]。

其他症状较为少见，如食欲不振、腹泻或恶心等胃肠病[2][78]，以及咽喉痛、头痛、眩晕等其他症状[31][2]。

嚴重并发症包含急性呼吸窘迫症候群（ARDS）[79]、败血性休克、全身炎症反应综合征（SIRS）[79][80]、难以纠正的代谢性酸中毒、急性心肌损伤、凝血功能障碍，甚至死亡等[81]。

疾病潛伏期通常約在暴露後4-5天左右，一般認為不會超過14天[82]。97.5%的患者會在感染後11.5天內出現症狀[83]。目前認為無症狀患者也具有傳播疾病的能力[84]。

2020年8月，南加州大学的科学家报告称，2019冠状病毒病的初始症状的“可能”顺序是先发烧，然后是咳嗽和肌肉疼痛，恶心和呕吐通常出现在腹泻之前[85]。这与流感最常见的途径形成鲜明对比，即先咳嗽后发烧[85]。

临床分類

根据中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》，2019冠状病毒病目前可依臨床癥狀被分為轻型、普通型、重型、危重型，以及临床诊断患者和无症状患者[86]。

  • 无症状患者无任何临床表现，但核酸检测为阳性，在某些情况下存在传染给其他人的能力。
  • 临床诊断患者核酸检测为阴性，但影像学可见肺炎表现，且有流行病学史和（或）出现发热、呼吸道症状、淋巴细胞计数减少情况。
  • 轻型患者临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。
  • 普通型患者具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。
  • 重型患者有呼吸窘迫的癥狀（RR≥30次/分）；和（或）静息状态下，指氧飽和度≤93%；和（或）動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg（1mmHg=0.133kPa，高海拔地区须进行校正）；肺部影像学显示24至48小时内出现病灶明显进展>50%者则应按重症管理。
  • 危重病人則出现呼吸衰竭；和（或）進入休克狀態；和（或）其他器官功能衰竭需要ICU監護治療。

病因

传播途徑

目前關於此疾病的初期傳染途徑仍在调查中[42][39][40]。一般認為疫情最初期的傳播可能源自於野生動物對人的傳播，後來人傳人成為主要的傳播途徑。2019冠状病毒病主要是透過患者咳嗽或打噴嚏的飛沫傳染[87]。除了直接吸入患者的飛沫之外，也可能藉由觸碰到受飛沫污染的表面，再觸碰臉部而傳染（環境污染傳播模式）[87]。有文獻表示病原體也可能透過氣溶膠傳播，並認為病原體在氣溶膠的狀態下，可能存活長達數日[88]。目前尚無證實本疾病可透過糞口途徑傳播，但已證實有些患者的糞便可驗出病毒，因此不能排除相關風險[89]。

空气传播是传播病毒的有效途径，通常发生在人多拥挤、通风较差的室内空间，尤其是在餐厅、夜总会、公共交通工具和葬礼等集会中[90][42][39]。

痰涎和唾液中携带大量病毒[3][39][40][91]。虽然2019冠状病毒病不是性傳染病，但接吻、亲密接触等都有可能传播病毒[92][93]。病毒可能出现在母乳中，但是否会传染给婴儿尚不明确[94][95]。


检测
2019冠状病毒病检测鼻咽拭子的的示範。
CDC的RT-PCR2019冠状病毒病检测盒[96]
更多：2019冠状病毒病检测

针对感染SARS-CoV-2的病例，需要实时荧光逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）检测病毒核酸呈阳性才能完全确诊。但是在临床实践中，不排除测试结果呈虚假的反应的可能出现，应结合流行病学接触史和临床特点进行综合分析。[97]这些确诊手段不影响对患有相关症状的病患由医院进行标准的诊断和治疗，确诊为病毒携带者后再会被送至定点医院进行定向治疗。[97][98]對感染新型冠狀病毒的疑似病例進行確診必須採集相關樣本，实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性者可以确诊。在對呼吸道樣本或血液樣本進行病毒基因測序後，若與已知的新型冠狀病毒高度同源，即為確診病例。[99]若無法透過RT-PCR確診，則臨床上疑似病例須結合流行病學接觸史和影像學檢查结果等臨床特点綜合分析。[99]

嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型的一個特徵是採用一般的深喉唾液假陰性達42%，香港中文大學醫學院分析香港14名嚴重特殊傳染性肺炎患者的約300個樣本，包括痰、鼻咽液、深喉唾液、血液、尿液及糞便，結果發現不論病情的嚴重程度，所有患者的糞便樣本均帶有嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型，深喉唾液樣本和糞便樣本發現到的病毒量則相若。香港中文大學醫學院研究者認為，單驗深喉唾液可能「走漏」，同時驗糞或將假陰性率減半。[100][101]

RT-PCR

RT-PCR测试是现有的对SARS-CoV-2病毒进行检测的主流方式。[97][102]有研究从效率和成本上就这类方式提出其他替代方式，且指出在临床实践中RT-PCR测试针对SARS-CoV-2的劣势。[103][104]在COVID-19患者感染后期，医护人员采用RT-PCR测试复核症状消退的患者是否消除体内病毒。有研究发现有些患者依然存在弥漫性肺泡损伤，其中主要浸润的免疫细胞只有CD68+ 巨噬细胞、CD20+ B细胞以及CD8+ T细胞。[103]因此，尽管利用鼻拭子样本进行的测序显示为阴性，可在病患的肺部组织中发现残留的病毒存在。这一发现建议，针对患者应当更多使用支气管肺泡灌洗液为样本来做PCR，并对已出院的患者跟踪检查。[103]

针对RNA病毒，北京大学和清华大学的研究者联合发表了一种新型确认病人感染SARS-CoV-2的测序手段SHERRY。这种手段通过基于Tn5转座酶的转录组测序，相比传统的smart-seq2技术有更好的效率，减少了样本的需求量。新型冠状病毒是SHERRY首次在临床上进行应用的对象。[105]

2020年1月11日，上海市公共卫生临床中心、华中科技大学武汉中心医院、武汉市疾病预防控制中心、中国疾病预防控制中心传染病预防控制所联合澳大利亚悉尼大學，在Virological网站上发布了病例中的SARS-CoV-2基因组序列信息[106]。在中国疾控中心测出并公布SARS-CoV-2的序列后，多家生物科技公司随即根据病毒基因序列进行了相应的[PCR检测产品设计[106]。1月14日晚，硕世生物公告称，针对COVID-19疫情，公司基于荧光PCR的技术于1月13日开发了SARS-CoV-2核酸检测试剂盒以及冠状病毒通用型核酸检测试剂盒[107]。1月15日，华大集团发布文章称，华大基因下属深圳华大因源医药科技有限公司成功研发了嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型核酸检测试剂盒。1月20日，达安基因及西陇科学也表示研发出病毒检测试剂盒[108]。辉瑞生物一位技术人员表示，多家公司研发的SARS-CoV-2核酸检测试剂盒采用的主流检测原理是荧光PCR检测，利用引物探针去扩增病毒靶序列，根据目前中国疾控中心出的诊疗方案中提供的三个靶点，有任何两个靶点呈现阳性，都可以断定病毒为嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型。检测结果若呈阳性就会呈现出一条曲线；阴性就是一条平线[106]。

2020年3月12日，瑞士制药罗氏公司宣布该公司基于核酸检测的商业化检测方法得到了美国食品和药物管理局（FDA）的紧急使用授权[109]。该测试可以在全自动设备上大量进行，极大地提高了检测效率。罗氏表示，利用该公司的cobas 6800&8000分子测试系统，可以在24小时之内检测分别检测1440，4128个样本。[110]

CRISPR

针对SARS-CoV-2常用的检测手段为RT-PCR。[111]有研究认为，现在主要的qRT-PCR检测耗时从获取样本到得出结果超过24小时，因此试图利用CRISPR技术在实践中提供更快的检测。[112]这一研究中开发的DETECTR检测技术基于Cas12蛋白，由于其试剂的便携性认为可以用于在实验室外的地方以提高效率。[112]

影像学检测

对患者使用胸腔断层扫描检查，可观察到影像学异常。早期患者的肺部会呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。经发展后，肺炎患者被观察到双肺多发毛玻璃狀病變、浸润影。严重者则会进一步发展为次节叶或大叶性肺实变影像表现，胸腔积液少见[86]。有一部分的病人，可能在逆轉錄聚合酶鏈式反應測試（RT-PCR）陰性的情形下，在電腦斷層上卻出現早期典型的肺實變[113]。

胸部電腦斷層

在胸部電腦斷層的檢查中，可能有三種較常見的表現，分別為：[114]

  • 雙側周邊為主的毛玻璃狀病變：約90%[114]
  • 肺部血管增厚（Vascular Thickening）：約59%[114]
  • 網狀陰影變化（Fine Reticular Opacity）：約56%[114]

以下三種表現在COVID-19較為少見表現，需考慮其他肺炎可能性：[114]

  • 淋巴結腫大：約3%[114]
  • 肋膜積水：約4%[114]
  • 以中心周邊為主的影像變化：約14%[114]
  • 胸膜增厚：約15%[114]
典型的X射线计算机断层成像(CT扫描成像)发现
在快速进展阶段的X射线计算机断层成像(CT扫描成像)

实验室检测

对患者进行血液检查，可发现在发病早期外周血白细胞、淋巴细胞减少，部分患者可以出现肝酶、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酶和肌红蛋白增高；部分危重者可见肌钙蛋白增高。多数患者的C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）升高，降钙素原正常。严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少[86]。IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A以及TNF-α亦高于正常值。[74]

预防
如果不采取保持社交距离、疫苗接种和使用口罩等措施来遏制疫情，病原体就会以指数级的速度传播[115]。这张图显示了早期采取遏制措施如何有助于保护更广泛的人群
更多：严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 § 预防和2019冠状病毒病监视

首个2019冠状病毒病疫苗BNT162b2（辉瑞/BioNTech）于2020年12月2日获得英国药品和医疗产品监管署（MHRA）的获批紧急使用授权（EUA）批准[116][117][118][119]。12月8日，英国开始大规模接种疫苗[120]。12月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准此疫苗的紧急使用授权[121][122]。美国国立卫生研究院（NIH）的治疗指南不建议在接触SARS-CoV-2病毒之前或之后，在临床试验的环境之外，使用任何药物来预防2019冠状病毒病[123][124]。在没有疫苗、其他预防措施或有效治疗的情况下，管理2019冠状病毒病的一个关键部分是试图减少和推迟疫情高峰，即所谓的“拉平曲线”（flattening the curve）[125]。指在疫情早期采取各种措施延缓疫情高峰期到来，减缓感染率来降低卫生服务不堪重负的风险，使现有病例得到更好的治疗，并将更多的病例推迟到有效的治疗方法或疫苗出现之前[126] [125][127]。

减少感染机会的预防措施包括：待在家中，不要出門；在公共场所戴上口罩[50]；避免去人多拥挤的地方[128]；与他人保持距离[48]；经常用肥皂和水洗手[48]（尤其是咳嗽、打喷嚏、用餐前后、如后、接触活体动物等有风险活动后[87][129]），不要用未清洗过的手接触眼睛、鼻子和嘴巴[129][48]；咳嗽或打喷嚏时应该用纸巾或者自己的肘部弯曲起来遮盖口鼻，然后将用过的纸巾扔到指定的地方并有效的洗手[129]；避免与任何有发烧、咳嗽等疑似症状的人密切接触；保持良好的呼吸道卫生；避免食用生鲜或未煮熟的动物产品；避免用未清洗的手触摸眼睛、鼻子或嘴巴。[130][48][129]。拥有初期临床症状的患者，应当佩戴符合标准的口罩以减小传染他人的几率，并进行隔离观察[131][132]。《自然》上发表的一项实验表明，在无口罩的环境下，喷嚏等飞沫传播方式呈现多阶段性湍流，且多数微小的液滴难以沉降[133]。有建议提出，医疗工作者在对疑似及确诊病例进行诊疗时，应当穿戴护目镜等额外防护措施。[134][135]。

疫苗
主条目：2019冠状病毒病疫苗
各国批准状态地图
  已全面授权，正在进行大规模疫苗接种
  已批准紧急使用授权（或同等标准），正在进行大规模疫苗接种
  已批准紧急使用授权，有限的疫苗接种
  已全面授权，计划大规模疫苗接种
  已批准紧急使用授权，计划大规模疫苗接种
  有待批准紧急使用授权
一名美国飞行员接种COVID-19疫苗

此前针对冠状病毒疾病严重急性呼吸道综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的疫苗的开发工作建立了有关冠状病毒结构和功能的知识，从而在2020年初加速了2019冠状病毒病疫苗的不同技术平台的开发[136]。

截至2020年12月中旬，有57种候选疫苗正在进行临床研究，其中40种处于I-II期临床试验，17种处于II-III期临床试验。[137][138][139][140]。

目前已有数款疫苗被一些国家紧急授权使用。现有的研究表明，针对冠状病毒的疫苗研发主要靶点为它的S蛋白。[141][142]现有的传统疫苗的试验以启动人体免疫系统来识别SARS-CoV-2的蛋白来减弱病毒攻击细胞的能力为主。[143]现今对疫苗的研究包括减毒疫苗、灭活疫苗以及病毒载体疫苗，疫苗功用包括插入核酸或注射关键的蛋白亚单位以引起人体免疫反应。[144]

除传统疫苗外，利用CRISPR系统构建针对SARS-CoV-2的疫苗也被认为是可行的方法。[145]CRISPR系统的作用与传统疫苗不同，它会识别并降解不同细胞中已有的病毒基因组及其产物mRNA。[143]有研究希望利用Cas13d蛋白为载体系统进行靶向治疗，这一系统已被证明可以实现针对包括甲型流感病毒、淋巴球性脉络丛脑膜炎病毒等的抗病毒能力。[146][147]由于SARS-CoV-2在传播过程中持续有突变，因此这一研究提出疫苗失效的可能性，从而指出CRISPR靶向RNA病毒的弹性可以对这种特性做出引导作用，提高疫苗效率。[145]

动物模型

为了解COVID-19的病理学特征、免疫反应，评估药物和疫苗的效力，研究者利用了多种不同的动物模型。小鼠是常见的动物模型，有研究团队于2019年疫情爆发三个月后针对SARS-CoV-2率先建立了hACE2转基因小鼠模型。[148][149]由于有多个实验室都试图为SARS-CoV-2建立合适的动物模型，曾被用于研究类似的SARS-CoV的转基因小鼠被利用于新的病毒研究。[150]因此也有研究者认为可以用其他手段如CRISPR技术来开发新的小鼠模型，目前还没有任何小鼠模型可以准确反映人体感染的状况。[151]其他还有仓鼠、大鼠、雪貂、恒河猴等多种不同的动物都被认为可以用于开发适用的动物模型。[152][153][154]

曾为SARS-CoV建立小鼠模型的研究者同样试图建立SARS-CoV-2的感染模型，采用了针对hACE2的转基因鼠。但在初步的临床试验中发现，小鼠与人的病变程度不一，肺炎相关症状较轻。[148]有评论认为，应当使用其他方式来创造动物模型，如利用CRISPR添加或删除病毒有关的易感基因。在进一步的研究中发现，更换前述研究中的病原体载体后，小鼠的症状更接近于人，然而研究者指出合适的模型还未出现。[151]其他曾被用于SARS-CoV的动物包括仓鼠，它的ACE2受体与hACE2在与SARS-CoV相关的29个氨基酸中只有4个不同。[151]研究者观察了被感染的仓鼠，发现仓鼠在肺部和消化道的相关症状相似于人类患者。[152]其他研究则关注了仓鼠之间的感染，发现仓鼠既有可能通过飞沫传播病毒，也有可能通过吃被感染者的排泄物而患病。[153]

雪貂和小鼠一样曾被用于建立SARS-CoV的模型，它拥有和人类呼吸道系统类似的解剖比例、支气管壁粘膜下腺体密度，且具有类似人类的喷嚏行为。[155]有研究证实雪貂可以感染SARS-CoV-2，但还未观察到发展为重症或死亡的迹象。[154]大鼠也被考虑为建立模型的动物之一，但在易感性上相对于其他动物不具有优势。[151][156]针对SARS-CoV-2建立大鼠模型被认为有利于需要大量样本的实验，如疫苗在不同剂量下的抗体反应等。[151]

猴子模型一般在临床评估中具有较高的可信度，从遗传学角度上与人类相近。[157]有实验通过对恒河猴感染特定剂量的SARS-CoV-2进行了评估，发现病变特征与人类相仿，包括体重减轻、肺泡上皮退化等症状。[158][159][160] 研究揭露在恒河猴感染初期，体内病毒复制会被中和性抗体所抑制，因此猜测部分再感染的人类患者属于检测结果呈现假阴性。[158]另一研究则指出，针对结膜进行感染的猴子发现包括上呼吸道、下呼吸道以及消化道内都广泛分布病毒，认为肠胃是极易受到病毒感染的器官。[159]还有研究使用了同属猕猴的食蟹猴，其COVID-19表现相比于人类仅为轻症。[161]此研究建议，轻症模型在评估疫苗上可以有更好的作用。[161]

研发历史

2020年1月27日，中国疾病预防控制中心启动了针对新型冠状病毒的疫苗研发。[162]美国、加拿大等地的研究者也依据公开的病毒基因信息开始研发疫苗。[163][164]生物制药公司Inovio基于针对MERS病毒的INO-4700疫苗开发出新型试验疫苗INO-4800，正在试图确认对新型冠状病毒的有效性。[165][166]浙江省多个医疗机构与企业合作使用了多种技术研发路线，在进行了病毒分离、推进动物实验等关键环节后研发而成的试验疫苗已经产生抗体，进入了动物实验的中间阶段。[167]天津大学实验室研发出应对病毒的口服型疫苗，但还未进行临床验证和推广使用。[168][169]

2020年3月16日，由美国国家卫生研究院下属国家过敏症和传染病研究所和莫德纳公司合作研发的名为mRNA-1273新冠病毒疫苗当天开始进行第一阶段临床试验，首位入组志愿者已接受试验性疫苗注射。专家称，虽然第一阶段的临床试验速度创下了纪录，但是完成试验需要一年至一年半时间。[170]与此同时，中国研发团队也开始招募受试者。[171] 在3月19日，中国首批疫苗临床实验志愿者接种疫苗，有志愿者接种后产生轻微体温上升，头晕等不良反应[172]。

第一个完成动物实验的SARS-CoV-2疫苗PiCoVacc于2020年4月20日公布结果。此疫苗分别被用于小鼠、大鼠和恒河猴，结果显示可有效诱导特异性抗体[173]。同时，一项研究利用一种S1-Fc融合蛋白为诱导剂，成功在动物体内引导出高水平的抗体滴度[135]。

截至2020年5月，针对SARS-CoV-2病毒至少有7个研究团队正在开发减毒或灭活疫苗，以及25个团队正在开发病毒载体疫苗[144]。5月22日，中国军事科学院军事医学研究院生物工程研究所以腺病毒Ad5制成的重组疫苗成功通过世界首个针对SARS-CoV-2病毒的疫苗的临床人体实验[174]。

2020年12月2日，BNT162b2（辉瑞/BioNTech）在英国获批紧急使用授权，成为首次获准上市的RNA疫苗[175][176]。12月11日，此疫苗获得美国食品药品监督管理局（FDA）紧急使用授权的批准[121]。

争议

针对COVID-19的疫苗研发的过程，有社评指出在2019年的疫情中的多个相关问题。[177]这些问题包括动物模型的完善度、人体免疫力的持续性、免疫反应的效益、疫苗安全性等，有研究者提出各种不同的意见。[177]

手部卫生

根据美国疾控中心的建议，日常中洗手应持续20秒以上，中间使用肥皂等清洁用品。在上厕所、饭前、咳嗽或打喷嚏等时刻都应当及时洗手。利用60%以上酒精含量的洗手液也被推荐。[178]世界卫生组织提示公众避免在未洗手的狀況下碰触口、鼻、眼等易感部位。[48]

世界卫生组织依据可以快速发挥作用并具有广谱灭活微生物为标准，保障安全性的情况下推荐使用80%乙醇和75%异丙醇消毒液，它们的溶媒均为甘油。[179]这类消毒液被证明可以有效降低SARS-CoV和MERS-CoV等病毒的滴度。[180]针对体外SARS-CoV-2病毒，含有80%乙醇或含有75%异丙醇的消毒液也都被证明可以有效灭活病毒。[179]

呼吸道卫生

各地的卫生机构建议在咳嗽或打喷嚏时，利用手肘或一次性卫生纸遮盖口鼻部，并将卫生纸立刻处理掉。[48][181]同时，医科口罩被推荐用于易感染人群，以限制在说话、咳嗽、打喷嚏时产生的带病毒粒子气溶胶的扩散。[182][183][184]世界卫生组织对口罩的使用场景及时间发布了相关指导。[182]

个体防护

以医务群体为主的人群在实施治疗时，需要采取更多的预防措施。在插管或使用急救袋时，可能会出现带病气溶胶。[185]因此如美国疾控中心等公共卫生机构建议医护人员在照顾SARS-CoV-2携带者时，需要穿戴如防护衣、口罩或人工呼吸器、护目镜以及手套再进行相关的医疗操作。[186][187][188]

保持社交距离

保持社交距离（）（又称保持人身距离（））是一种试图减少感染者和未感染者之间的接触来减缓疾病传播的非药物性感染控制措施。其方法包括隔离检疫、旅行限制、防疫线、取消大型集会，并关闭学校、工作场所、体育场、剧院及购物中心等。个人可以通过呆在家里，限制旅行，避开拥挤的地方，使用非接触式问候，以及身体上与他人保持人身距离来进行保持社交距离。[189]目前，许多政府正在强制或建议在受到疫情影响的地区保持社交距离。在某些地区，由于居民不配合保持社交距离措施，导致了疫情的进一步蔓延[190]。

通风和空气过滤

在公共场所进行通风和空气过滤，有助于稀释并清除潜在的传染性气溶胶[191]。

治療
穿著防護裝備的四個步驟[192]

英国一项初步临床试验结果表明，皮质类固醇地塞米松对COVID-19危重患者可能有效，是全世界首次有药物在试验中有这样的效果[193][194][195]。在使用呼吸机的患者中，使用该药治疗显示可使死亡率降低约三分之一，对于仅需要氧气的患者，死亡率可降低约五分之一[193][194]。治疗效果只出现在重症患者中，在轻症病人身上没有显示有帮助[193][194]。地塞米松已在英国国民保健署（NHS）使用[193]。此药的药理作用是抑制人体的免疫系统，平息免疫系统试图抵抗病毒过程中的过度反应[193]。

此前，主要為通過监测和維持患者生命指标等支持治疗，及时给予有效氧疗、呼吸器等呼吸治療及輸液等措施[86]，並支持受到進犯的器官[196][197][198]。美國疾病管制暨預防中心（CDC）建議疑似個案應配戴外科口罩[199]。體外膜氧合（ECMO）現已應用於維持呼吸衰竭患者的生命徵象，但其實際效益仍尚待評估[200][201]。世界衛生組織（WHO）及中国国家卫生健康委员会已針對因COVID-19重症入院的病人提出建議[202][203]。

中國最新發布的診療方針建議，若发现有疑似病例，应当立即进行適當隔离治疗，并且及时進行專科会诊，仍然考虑为疑似病例的，应据各自国家或地区的相关法律法规进行传染病通報[204]。对疑似病例、临床诊断病例，要尽快地安全地采集标本进行病原学检测。与本病毒感染者有密切接触的人士同样建议进行病原学检测[204]。

藥物治療

有些臨床醫師認為第一線可使用对乙酰氨基酚（Acetaminophen）或非甾体抗炎药（NSAIDs）[205][206]。雖然有些假說認為NSAID類藥物可能會使病情惡化，但美国食品药品监督管理局（FDA）認為目前並無足夠實證支持此一觀點[207]。歐洲藥品管理局及世界衛生組織皆認為在有必要使用此類藥物時，即應當使用[208][209]。

有假說認為血管紧张肽I转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）可能會拉高血管紧张素转化酶2（ACE2）的水平，進而造成病情惡化，但目前尚無足夠實證支持此一假說，目前一般認為在有適應症的患者身上不建議停藥[210][211][212][213]。固醇類藥物目前不建議用於急性呼吸窘迫症候群（ARDS）以外的患者[214][215]。

現今有多種藥物仍持續探討其對於COVID-19的作用，但相關效果仍待證實：

  • 瑞德西韋（Remdesivir）為一種核苷酸類似物性廣譜抗病毒藥物，由吉利德科學公司已進行研發和試驗。[216]目前已獲美國FDA和日本厚生勞動省批准，用於治療重症患者。[217][218][219][220]
  • 氯喹（Chloroquine）、羟氯喹（Hydroxychloroquine）：體外模擬試驗顯示兩者皆對有SARS-CoV-2病毒有抑制效果，其中羟氯喹的抑制潛勢較佳[221]。目前有一些临床證據顯示此類藥物和其它药物，如阿奇霉素协同治疗的效果[222]，已有若干臨床試驗结果顯示氯喹類藥物的效果。但有些臨床工作者認為必須注意其副作用，如对心脏的损害[223]。
  • IL-6路徑抑制劑：目前進行試驗中的藥物包含塔西單抗（Tocilizumab）、Sarilumab，以及Siltuximab[224]。
  • 恢復期血漿：美國FDA已經許可在急重症病患上使用恢復期血漿[225]，目前僅有少數個案報導[226]。
  • 法匹拉韋（Favipiravir）[227]
  • 洛匹那韋/利托那韋（Lopinavir-ritonavir）：目前的臨床證據顯示沒有益處[228]。
  • 中醫藥：有研究認為中醫藥效用可以減少死亡率、緩解患者症、減少輕型、普通型患者轉為重型患者[229]。有論文顯示連花清瘟可能具有体外抑制病毒的效果[230]。
  • 地塞米松等糖皮质激素：有药物试验结果显示，地塞米松可令2019冠狀病毒病重症患者的死亡率降低约三分之一。2020年6月16日，英国卫生部批准地塞米松可用于公立医疗机构內的2019冠狀病毒病重症患者[231]。

預後

COVID-19患者的症状有多个层次，其中相对轻症的患者与常见上呼吸道疾病患者有相似症状，而重症患者则需要三至六周才能恢复[232]。尽管儿童也是易感群体，多数临床表现为轻症，重症患者比例较年长者更少[233][234][235]。根據世界衛生組織在2020年2月28日發表的《世界衛生組織與中國聯合特派團報告》，在中華人民共和國的55,924個確診個案中，大約80%的感染者是輕度至中度染病，13.8%的感染者出現肺炎等輕嚴重病症，6.1%的感染者病情危重，包括呼吸系統衰竭、敗血性休克、多器官功能障礙/衰竭[236]。截至2月20日的統計數字，粗略致死率是而3.8%，報告指出在疫情初期，這個統計數字可能存在偏差[236]。有淋巴球低下或急性腎損傷者預後較差，血液中肝功能指數偏高、乳酸脫氫酶偏高、發炎指數偏高（如C反應蛋白、鐵蛋白等）、D-dimer、凝血酶原時間延長，或肌钙蛋白上升者也可視為預後不佳的指標[237]。

并发症

并发症可能包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、多重器官衰竭、败血性休克和死亡[238][34][239][240][241] 。

心血管并发症可能包括心力衰竭、心律失常、心肌炎和血栓[242]。

约20-30%的COVID-19患者的转氨酶升高，反映了肝损伤[124][243]。

神经系统表现包括癫痫发作、中风、脑炎和古兰－巴雷综合征（包括运动功能丧失）[244][245]。感染后，儿童可能会出现儿童多系统炎症综合征，其症状类似川崎病，可致死[246][247]。在极少数情况下，可能发生急性脑病[248]。

长期影响

一些早期研究表明，每5个到10个的COVID-19患者会出现持续一个月以上的症状[249][250]。大多数因重症入院的患者都有长期的问题，包括疲劳和呼吸急促[251]。

免疫
参见：严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 § 免疫学

与大多数其他感染相同[252]，人类对SARS-CoV-2病毒的免疫反应是细胞介导免疫和抗体产生的结合[253]。由于SARS-CoV-2自2019年12月才在人类中出现，因此目前尚不明确疾病的治愈患者的免疫力是否持久[254]。血液中中和抗体的存在与防止感染密切相关，但随着时间的推移，中和抗体的水平会下降。部分无症状或轻症患者的在感染两个月后，无法检测到中和抗体水平。在另一项研究中，中和抗体水平在症状出现1到4个月后下降了4倍。然而，血液中缺乏抗体并不意味着再次接触SARS-CoV-2时抗体不会迅速产生。对SARS-CoV-2的刺突蛋白（S蛋白）和核衣壳蛋白有特异性的记忆B细胞在症状出现后至少持续6个月[254]。然而，根据CDC的严格标准，已经有15例再次感染SARS-CoV-2的报告。如果再感染很普遍，群体免疫将无法消除病毒[254]。

流行病学
参见：2019冠状病毒病疫情
男子打噴嚏時產生的飛沫，使用廷得耳效應可視化。

本疾病屬於新興傳染病。根据约翰斯·霍普金斯大学（JHU）的数据，截至2021年2月21日，全球確診病例數约111,277,667例，死亡病例数约2,464,390例[5]。病死率因国家而异，相差较大，但多在0.5%-5%之间（截至2020年12月30日）[28][註 5]。病死率随地区和时间的推移而有所变化[256]。

分布

疫情自2019年12月首次於中华人民共和国湖北省武漢市[257]，後逐漸擴散至全球192个國家和地区[5]。2020年3月11日，世界衛生組織（WHO）正式宣布成為全球大流行（global pandemic）性疾病[258]。

死亡率

多數死亡案例與其共病（）相關，包括高血壓、糖尿病、心血管疾病、慢性肺部疾病、癌症，或慢性腎臟病[259][260][261][262]，其中需要实施机械通气的患者拥有近90%的死亡率[263]。發現初始症狀到死亡的中位數時間是14天（範圍是6-41天）[264]。男性患者的致死是2.8%，而女性患者則是1.7%[265]。歲數越高的染病死亡率也越高，在80歲以上的人群粗略死亡率是21.9%[236]。10歲以下的病例僅佔總病例的1%，且死亡率極低[266]。

病死率（CFR）
部分国家COVID-19的病死率
2020年2月底，中国疾病预防控制中心公布的患有基础病或共病（Comorbidity）的COVID-19患者死亡率。其中，同时患有心血管疾病的死亡率为10.5%，糖尿病为7.3%，慢性呼吸疾病为6.3%，高血压为6.0%，癌症为5.6%，没有基础病的则为0.9%
韩国、西班牙、中华人民共和国、意大利COVID-19病死率的年龄分布

病死率（英語：）或病例死亡比（Case fatality ratio），是确诊病例中死亡者所占的比例。依据世界卫生组织，截止2020年8月各国对该病病死率的估计值从低于0.1%到超过25%不等，并强调“出于多种原因，很难对各国估算的CFR进行比较”[29][267]。譬如，按中国大陆早期算法，确诊病例中不包括无症状感染者，但之后公布部分无症状感染者数据[268][269][270]。

值得注意的是，COVID-19目前正处于流行阶段，所以直接利用实时的“死亡人数/确诊人数”并不能得到准确的病死率，譬如一些确诊病患的死亡存在滞后性（这会导致实时的观测值较真实情况偏低），而采用“死亡人数/（死亡人数+痊愈人数）”或更复杂的计算方法可以在一定程度上修正偏差[29][267]。截止2021年2月8日，依据Worldometer实时数据，经初步修正过的病死率约为2.87%[30]。截止2021年1月29日，美国约翰·霍普金斯大学实时数据显示，大多数国家和地区未经修正的观测病死率（Observed case-fatality ratio）在0.5%-5%之间，部分国家和地区数据如下[28]：

不同国家的COVID-19病死率（%）
年龄 0–9 10–19 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69 70–79 80-89 90+
中国大陆（截至2020年2月11日）[271] 0.0 0.2 0.2 0.2 0.4 1.3 3.6 8.0 14.8
丹麦（截至2020年4月17日）[272] 0.2 4.5 14.9 24.6 36.8
意大利（截至2020年4月16日）[273] 0.1 0.0 0.1 0.3 0.9 2.5 9.5 24.1 30.2 25.0
荷兰（截至2020年4月17日）[274] 0.0 0.0 0.1 0.2 0.4 1.5 7.3 20.9 28.7 27.1
韩国（截至2020年4月15日）[275] 0.0 0.0 0.0 0.1 0.2 0.7 2.5 9.7 22.2
西班牙（截至2020年4月16日）[276] 0.2 0.3 0.3 0.3 0.6 1.3 4.5 14.2 23.4 24.7
瑞士（截至2020年4月15日）[277] 0.0 0.0 0.0 0.1 0.0 0.4 2.1 8.1 19.9
美国的COVID-19病死率（%）
年龄 0–19 20–44 45–54 55–64 65–74 75–84 85+
截至2020年3月16日[278] 0.0 0.1–0.2 0.5–0.8 1.4–2.6 2.7–4.9 4.3–10.5 10.4–27.3
备注：死亡率下限包含所有被报道病例数字，上限则去除了无具体数据的数字。
中国大陆病例的重症及死亡比例估计（%）[279]
0–9岁 10–19岁 20–29岁 30–39岁 40–49岁 50–59岁 60–69岁 70–79岁 80岁以上
重症 0.0
(0.0–0.0)		 0.04
(0.02–0.08)		 1.0
(0.62–2.1)		 3.4
(2.0–7.0)		 4.3
(2.5–8.7)		 8.2
(4.9–17)		 11
(7.0–24)		 17
(9.9–34)		 18
(11–38)
死亡 0.0016
(0.00016–0.025)		 0.0070
(0.0015–0.050)		 0.031
(0.014–0.092)		 0.084
(0.041–0.19)		 0.16
(0.076–0.32)		 0.60
(0.34–1.3)		 1.9
(1.1–3.9)		 4.3
(2.5–8.4)		 7.8
(3.8–13)
备注：总临床死亡率被估计为0.66%，95%置信区间为0.39-1.3。

感染者死亡率（IFR）

感染者死亡率/比（英語：），是指所有感染者中死亡者所占的比例，包括无症状病患以及未确诊的病患[29][267]。

  • 2020年9月29日，澳大利亚的研究人员报告，综合2月-6月的24个对于感染者死亡率的估计值，他们得出IFR = 0.68%的综合估算值，但强调由于各估计值之间存在较大差异，故此综合值可能并不完全准确[280]。 各地区的死亡率差异较大，而且由于死亡记录的问题，这个综合估算值可能偏低[280]。
  • 2020年10月29日，世界卫生组织合作中心（WHO Collaborating Centre）、英国伦敦帝国理工学院、英国牛津大学等机构的研究人员报告，COVID-19的综合感染者死亡率为1.15%[281]。
  • 2020年10月31日，美国达特茅斯学院、美国哈佛大学等机构的研究人员报告，感染者死亡率随年龄增长而上升，10岁病患感染者死亡率为0.002%，25岁为0.01%，55岁为0.4%，65岁为1.4%，75岁为4.6%，85岁为15%[282]。

性别差异

早期的流行病学数据报告显示，该疾病存在性别差异，中国和意大利的男性死亡率更高[283][284][285]。中国疾病预防控制中心报告称，男性死亡率为2.8%，女性死亡率为1.7%[286]。后来2020年6月的研究中表明，不同性别之间的易感性和感染者死亡率（IFR）没有显著差异[287][288]。有一篇综述认为中国男性的死亡率不同，可能归因于吸烟和饮酒等生活方式，而不是遗传因素[289]。基于性别的免疫学差异，女性较低的吸烟率，以及男性在比女性更年轻的年龄就出现的高血压等由吸烟引起的并发症，都可能导致男性死亡率较高[290]。在欧洲，57%的感染者是男性，而死于COVID-19的患者中72%是男性[291]。截至2020年4月，美国政府没有跟踪COVID-19感染者的性别相关数据[292]。研究表明，埃博拉、艾滋病、流感和SARS等病毒性疾病对男性和女性的影响均不同[292]。

动物感染
主条目：2019冠狀病毒病疫情相關爭議 § 宠物感染病毒相关爭議

2020年2月28日，香港漁農自然護理署表示，一名香港確診患者飼養的寵物狗「寶貝」經三次檢測，病毒採樣為「弱陽性」[294][295]。3月5日，香港大學公共衞生學院、香港城市大學賽馬會動物醫學及生命科學院及世界動物衛生組織一致認為該寵物犬為全球首例確診2019冠状病毒病的犬類[296][297][298][299]。

4月6日，美國農業部宣布紐約市布朗克斯動物園一隻老虎確定感染嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型。[300]

4月19日和20日，荷兰北布拉邦省两个农场报告了水貂存在呼吸道症状，且死亡率上升。4月23日研究人员确认水貂感染嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型。[301]研究发现水貂之间已经实现了嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型传播。[302]

4月22日，位于美国纽约州的两只家养宠物猫确认感染嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型，这是美国首次发现家养宠物感染。此外，纽约市布朗克斯动物园又有4只老虎和3只非洲狮确认感染[303]。

5月19日，荷兰政府报告了一例疑似水貂感染人类的病例。分析发现该病毒在工人和貂体内之间有很强的相似性，这使该病毒跳出物种成为可能。[304]荷兰政府在一份声明中说：“基于这种比较以及该病毒在家族树中的位置，研究人员得出结论，受感染的农场中可能有一名工作人员被貂感染。[305]”这也是全球发现的第一例嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型动物传人病例[306]。

5月25日，荷兰发现第二例疑似水貂致人感染嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型的病例。政府和卫生部门同日表明，带有新型冠状病毒的貂已经在荷兰感染了两人。农业部长卡罗拉·舒登（Carola Schouten）在致国会的一封信中说，该国有4个农场发现携带该病毒的貂。在这四个受感染农场中的三个中，感染源已被证明是人类患者，而第四个仍在调查中。[307]

10月9日，據CNN報道，美國猶他州已有8000隻由養貂場業者飼養的貂染疫死亡。初步研究顯示，病毒是從人傳到貂身上[308]。

11月，西班牙巴塞罗那动物园四只狮子的新冠病毒检测中呈阳性，并表现出咳嗽等轻微的新冠肺炎症状。截至12月，四只狮子均已痊愈[309]。12月11日，美国动物园的三只雪豹新冠病毒检测呈阳性[310]。

2021年1月，美国加利福尼亚州圣地亚哥野生动物园的多只大猩猩在新型冠状病毒检测中呈阳性，这是美国、甚至可能是世界上首次发现此类灵长类动物的新冠病例[311]。

參見

注释
  1. 该病首例病例发病于2019年12月1日，首个前往医院就诊之病例为12月12日。人类于12月26日首次识别及发现该病[18][19]。
    中国疾控中心曾认为疫情發源於武漢市江漢區華南海鮮批發市場非法銷售的野味[20][21]，但后续研究证实首宗及初期個案並非来源于此[22][23]，中国疾病预防控制中心亦指华南海鲜市场内的动物样品未检出SARS-CoV-2病原体，该市场本身或为受害者[24]。現時在歐美國家有零星病人表示於2019年12月26日前已感染呼吸系統疾病，並懷疑是曾遭此病感染[25][26]。另有报道称，2019年12月意大利米兰与都灵所收集的污水样品中发现有新冠病毒[27]。
  2. COVID-19目前正处于流行阶段，所以实时的观测病死率（“死亡人数/确诊人数”）并不是最终准确的病死率，譬如一些确诊病患的死亡存在滞后性（这会导致实时的观测值较真实情况偏低），而采用“死亡人数/（死亡人数+痊愈人数）”或更复杂的计算方法可以在一定程度上修正偏差。此外，2020年8月，世界卫生组织报告指出，“在COVID-19大流行的过程中，我们发现对CFR（病死率）的初步估算存在较大差异，这可能产生误导。出于多种原因，很难对各国估算的CFR进行比较。发现和报告全部COVID-19死亡病例的可能性可能被夸大或者缩小。”[29]
  3. 毫无遮掩的咳嗽可以传播到8.2米[38]
  4. 流行病学家使用的术语是“密切接触”（），世界卫生组织将其定义为小于1米[3]，美国疾病控制与预防中心（CDC）将其定义为约1.8米（6英尺）以内[39]。
  5. 2020年8月，世界卫生组织报告指出，“在COVID-19大流行的过程中，我们发现对CFR（病死率）的初步估算存在较大差异，这可能产生误导。出于多种原因，很难对各国估算的CFR进行比较。发现和报告全部COVID-19死亡病例的可能性可能被夸大或者缩小。”[255]

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